蜀主劉備從巫峽、建軍布陣至夷陵轄界，設置幾十處兵營，連綿相接，又令馬良用重金、封官賞賜等辦法到五陵郡（今湖南學德西）發動五溪蠻等少數民族豪酋參戰。零陵一帶少數民族不堪東吳西陵峽口，命令孫桓領少數民族兵力屯駐夷道，切斷零、桂一帶少數民族和蜀軍的聯係，陰遏劉備東下。這一布置頗為得當，使參與蜀方的少數民族兵力大減，劉備先聲奪人的聲勢被阻遏。次年二月，劉備進至夷陵，命大將吳班等百般挑戰。陸遜堅守不出，亦不為部下求戰的呼聲所動，以逸待勞，避開蜀軍鋒芒，力避與蜀軍交戰。劉備計窮，親自指揮主力改攻夷道，屯兵亭。夷道被封，孫桓求援。陸遜不理睬，置若罔聞，因為夷道不過是為牽製劉備防其東下而設置的一條次要防線。
此時，雙方已相持七八月之久。夷陵過不去，夷道久攻不下。劉備氣勢衰竭，隻得在巫峽至夷陵700裏間紮營50座，兵力由此分散。再加上蜀軍久屯堅城之下，師老兵疲，士氣日漸低沉。這時，陸遜認為反擊良機已到，便令吳將率兵先攻蜀軍營，刺探虛實，繼而根據風向和地勢大膽采取火攻，連破劉備40餘營。劉備大敗，退回白帝，不久羞憤而死。吳軍大勝，部將紛紛要求追擊直搗白帝城，生擒劉備，揮師進西川。孫權欣聞前方捷報，也頗有躍躍欲試之念。陸遜考慮到曹魏不會坐視，於是見好就收，毅然回師。果然，不出陸遜所料，在陸遜回師之際，曹丕三路大軍已撲向江陵。陸遜率軍趕回才化險為夷。夷陵之戰，陸遜功不可沒，被孫權封為國將軍、江陵侯，領荊州收。此後，蜀漢被封於夔門之內，吳蜀的疆界大體上固定下來。
沉著應對，鬥智襄陽
黃武七年（公元228年），孫權命令鄱陽太守周魴誑騙魏大司馬曹休，曹休果然中計，率軍入皖。孫權召見陸遜，授予黃鉞，封為大都督，令他率軍抗擊曹休。曹休覺察中計，惱羞大怒。陸遜於是親率中軍，命朱桓、全琮為左、右翼，三路並進，大敗10萬曹師，斃俘曹兵萬餘人，繳獲牛、馬、騾、驢車上萬輛。曹休敗還，不久因背上長毒瘡死去。陸遜回師經過武昌，孫權命令左右用帝王專用的傘蓋為陸遜遮覆出入殿門，並將自己用的其他珍品賜陸遜。這種殊榮，在當時是無人可比的。
黃龍元年（公元229年），孫權稱帝，都建業（今南京）。這一年，陸遜被任命為上大將軍、右都護。
陸遜不僅有力拔山兮氣蓋世的楚霸王之勇，更有神機妙算的孔明之智。嘉禾五年（公元236年），孫權北征，派陸遜同諸葛謹率軍攻打襄陽。陸遜派遣親信韓扁向孫權送交報告，韓扁在沔中遭遇敵人被擒獲。諸葛謹正待要趕往襄陽，得知此事後十分擔心，立即給陸遜寫信說：“聖上已返回，敵人捉去韓扁，清楚了我們的底細。而且江水幹涸，應當迅速撤走。”陸遜沒有答複，而是像平常一樣催促部下種植蕪菁和豆類，與將軍們下棋、猜謎、做遊戲。諸葛瑾不解，心想：“陸遜多才善謀，這其中必有道理。”為了摸清陸遜葫蘆裏裝的是何種錦囊妙計，諸葛瑾親往襄陽吳軍中會見陸遜。陸遜解釋道：“為避免我方兵將心神不安，我應當以自己的鎮定穩住將士的情緒。現在顯示撤退的跡象，敵人當然會認為我們恐懼，一來進逼，我們就必敗。”諸葛瑾聽後恍然大悟，對陸遜更是言聽計從。兩人商定：諸葛瑾引出船隊，陸遜舒緩地整頓隊伍，有意識地擺出一派威不可侵的氣勢，向船隊走去。敵人不明就裏，更不敢輕舉妄動。這樣，陸遜的軍隊一路順暢地到了白圍，並故意放出風聲說是駐軍行獵，暗中卻派遣將軍周峻、張梁等襲擊江夏郡的新常、安陸、石陽。吳軍抵達石陽城時，正好碰上趕集的日子，石陽城中軍民毫無防備。吳軍迅速攻占石陽城，戰後清點，斬殺、生俘總計1000餘人。
陸遜一生經曆大小戰役無數，全憑有勇有謀克敵製勝。