正如他父親曾經警告過他一樣，這類極端的衛生習慣使他處在持續的生病狀態。從他的書信中可以發現他有十四或十五種嚴重疾病。1517年9月，在繪聖洛倫佐的壁畫和米涅瓦神廟的基督像時，“他生病了，幾乎接近死亡”。1518年9月，在薩拉維匝采石場，他因過度勞累和過度憂慮而患病。1520年，拉斐爾去世時，他再次病倒。1521年底，他的一個朋友，列奧納多·塞拉焦祝賀他“病後痊愈，因為幾乎沒有人能身患這種疾病而逃過死神的魔掌”。1531年，回到佛羅倫薩後，他不吃不睡，身患頭部和心髒的疾病，這種狀況一直持續到年底。他朋友都以為他不行了。1539年，他從西斯廷教堂的腳手架上掉下來，摔斷了腿。1544年6月，他發高燒，病情非常嚴重，在佛羅倫薩的斯托羅茲療養院接受治療並由他的朋友路基·德勒·瑞奇奧照看。1545年12月和1546年1月，他高燒複發，這次病情使他更為脆弱，他又回到斯托羅茲療養院由路基·德勒·瑞奇奧照看。1549年3月，結石使他痛苦萬分。1555年7月，他又被痛風所折磨。1559年7月，他又重新患結石病，並深受其他各種疼痛之苦，當時的他極其衰弱。1561年8月，他疾病發作， “全身痙攣，完全失去意識”。他多次發高燒，幾次讓他瀕臨死亡。他的眼睛、牙齒、頭部和心髒都有疾病。《詩集》，卷八二。尤其當他睡覺的時候，他還得忍受神經痛的折磨，睡眠對他來說是一種痛苦。他過早地衰老了。在他四十二歲時，他已經有了暮年的感覺。在他四十八歲時，他寫道，自己工作一天得要休息四天。1517年7月，寫給多明多·布奧尼斯尼的書信，寫於卡拉拉。但是他卻執意拒絕由醫生給予治療。
不僅他的身體，他的精神也要承擔這種瘋狂工作的生活狀態所帶來的後果。消極的思想使他更加衰弱。在他身上有種上代遺傳下來的痛苦。在他年輕的時候，便開始不停歇地安慰他那時不時發作被迫害妄想症的父親。他不停地給他父親寫信，讓他“不要煩惱……”（1509年春）還說，“您這樣焦慮不安讓我很痛心，我懇求您，不要再這樣了”（1509年1月27日），“不要害怕，不要有任何一點的傷心”（1509年9月15日）。似乎老博納洛蒂跟他兒子一樣，也總患驚懼症。1521年（以後我們還會談到），他突然逃離自己的房屋，喊叫著說他兒子驅趕他。米開朗琪羅比他照顧的這個人有更嚴重的被迫害妄想症。他不停息地工作，他過度疲倦，他總是無法休息，他的腦子充滿了不安和懷疑，以至於神經錯亂。他不相信他的敵人，也懷疑他的朋友們；“一段完美的、溫柔的友情往往隱藏著對榮譽和生命的損害……”見他致他的把他從1546重病的死亡線上拉回來的朋友，路基·德勒·瑞奇奧。而反駁他的猜測毫無根據的證明便是1561年9月15日他的摯友，托馬索·德·卡瓦利爾瑞給他寫的信：“我比你更能肯定我沒有冒犯您，而您反而輕信那些您最不應該相信的人……”他不信任他的親人們，包括他的兄弟和他的養子；他懷疑他們迫不及待地盼他死。
一切都使他不安。“我生活在持續不斷的懷疑中……不要相信任何人，要睜著眼睛睡覺……”他的親人對他這樣沒完沒了的憂慮感到好笑。1515年9月和10月寫給他弟弟布奧納羅托的信中：“不要取笑我信中所告訴你的……不應該取笑任何人；而且，在這個時候，為了靈魂和身體而生活在擔心和不安中並沒有損失……在任何時候，擔心不安都是應該的……”就像他自己所說，他生活在“一種憂鬱或者更可能是一種瘋狂的狀態中”在他的信中，他常稱自己為“憂鬱者和瘋子”，“老頭和瘋子”，“瘋子和壞人”。另外，當別人指責他瘋癲時，他還為這種瘋狂辯護道，“瘋狂除了傷害自己從沒有傷害過他人”。。痛苦久了，他甚至品味痛苦，並從中體會到一種苦澀的快樂：
越是傷害我的東西越讓我快樂。《詩集》，卷一五二。
對於他而言，一切都是痛苦，甚至包括愛“對於那些愛著的人，最小的幸福便是享受所有的快樂，但這快樂會澆滅欲念，因為過大的期望便是苦難。”（《詩集》，卷一九〇，第48首），甚至包括善“一切皆使我悲哀，他寫道……即使是善，它存在的時間過短，以至於加於我心靈的苦楚並不遜色於惡。”。
憂鬱便是我的快樂。《詩集》，卷八一。