佛羅倫薩人曾懇求他在羅馬建造一座屬於他們自己家鄉的教堂；科斯莫公爵本人也為此給米開朗琪羅寫了恭維他的信；而他出於對佛羅倫薩的愛，以一個年輕人的熱情投入這項工作。在1559—1560年間。他對自己的同胞說：“如果你們實施我的計劃，不管羅馬人還是希臘人都不會擁有可以與此媲美的傑作。”瓦薩裏說：“無論以前還是之後，這樣的話都沒有從他口中聽到過，因為他是個極其謙虛的人。”佛羅倫薩人同意了他的計劃，而且沒有作任何改動。米開朗琪羅的一個朋友，梯倍瑞奧·卡勒卡尼，在他的指揮下，製作了教堂的一個木製模型。“這件藝術作品如此罕見，從沒有人見過與此相同的教堂，它的美，它的充實和多姿多彩無與倫比。人們開始動工，花費了五千埃居。接著，由於經費緊缺，而被擱置一旁，米開朗琪羅對此感到無比強烈的悲傷。”據瓦薩裏敘述。從此再也沒有繼續教堂的建造，甚至連那模型都不見了。
這是米開朗琪羅對藝術最後的絕望。他怎麼能在快死去的時候還幻想剛開始動工的聖彼得教堂能夠完工，而他的作品在他死後還能永世留存？如果他自己是自由的，他可能會把自己的作品全部毀壞。他最後一個雕塑作品：佛羅倫薩大教堂裏的《基督下十字架》，顯示出他最終對藝術是如何的漠不關心。如果他還繼續雕塑，那不再是因為對藝術的誠心，而是出於對基督的信仰，因為“他的精神和他的力量讓他不能不去創造”他在1550年左右開始創作這件作品，這是他所有作品中最動人的：因為它是最親切的；可以感受得到，他在作品中隻為自己訴說，他經受苦難，並且任由自己被痛苦包圍。另外，他把自己展示為一個支撐起耶穌身體的、滿臉痛苦的老人形象。。但當他完成作品時，他卻將其擊碎，“要不是他的侍從安東尼奧乞求他把這大理石給自己，他會把它全部毀掉”。
卡米爾·馬拉美有少有的功勞，因為她讓人想起了被掩蓋的“米開朗琪羅最後的悲劇”。她說得很對——這部被毀掉的、動人心弦的傑作，如果不是因厄運和壞蛋們將即將完工的大理石弄碎，這應該是米開朗琪羅藝術頂峰之作。
米開朗琪羅指定要把它放在自己的墳墓旁。1550年，布萊茲·德·威吉乃爾看到過他瘋狂地切割這塊大理石。1554年康狄維和瓦薩裏的描述中提到了製作的一些細節，但自那以後就失傳了。死去的耶穌，坐在母親的身上，左腿放在聖母的雙膝上。在狂熱的工作中，米開朗琪羅兩次砸碎大理石。在極度失望的狀態下，他把它遺棄給了自己的侍從安東尼奧。1557年，提貝瑞奧·卡勒卡尼在米開朗琪羅的同意下，買回這尊大理石，並對其稍作調整。這幅作品放在羅馬，直到17世紀，後來被轉移到佛羅倫薩，在那它被棄置在黑暗中，主祭壇的後麵。卡米爾·馬拉美要求把這尊雕像放回到米開朗琪羅要求過的他的墓前。
很幸運的是，這奇特的偉大思想被佛羅倫薩布奧那洛提博物館以蠟製雕像、油畫和版畫的形式保存下來。卡米爾·馬拉美也在對其進行細致研究的過程中作了些複製。
米開朗琪羅對待自己的作品就是如此的無情——在他即將離世時。
自維多利亞去世後，任何偉大的感情都不能照亮他的生命。愛情逝去了。
我的心中不再燃起愛情的火焰。最糟的壞事（衰老）總是壓製最細微的東西：我把靈魂的翅膀切斷了。
他失去了兄弟和最好的朋友。路基·德勒·瑞奇奧1546年去世，塞巴斯基安·德勒·皮翁伯1547年去世，他的弟弟吉奧瓦納·西蒙1548年離世。從來沒有與他有過多的聯係的、最小的弟弟吉斯蒙多，也在1555年去世。他把他對家庭的粗暴而熱烈的愛轉移到那些成為孤兒的侄兒們，他最摯愛的弟弟，布奧納羅托的孩子們。兩個孩子中一個是女孩，叫策卡，另一個是男孩，叫列奧納多。米開朗琪羅把策卡送進女修院，為她準備一切寄宿行裝，為她支付寄宿費，去看望她。當她要結婚時1538年，她嫁給了米歇爾·迪·尼可羅·桂其阿爾蒂尼。，他把自己財產的一部分送給她當嫁妝。在坡左拉提克的財產。——列奧納多父親去世時，他當時九歲，米開朗琪羅自己承擔起教育他的重擔。他與侄子長時間保持通信往來，這不禁讓人想起貝多芬和侄子之間的關係。書信中可以看出米開朗琪羅在認真地履行自己父親般的使命。通信往來開始於1540年。這期間不乏米開朗琪羅不間斷的大發雷霆。列奧納多總是考驗自己叔叔的耐心，而偏偏他的耐心並不足。這年輕孩子的拙劣筆跡足以讓米開朗琪羅怒不可遏。對他來說，這是對他的不敬：