1941年12月，太平洋戰爭爆發後，歐美和亞洲許多國家紛紛對日宣戰，蔣介石政府這時才跟隨英美之後於1941年12月8日正式對日宣戰，在1942年1月，同英、美、蘇等26個國家在華盛頓簽署了共同反對法西斯侵略國的聯合宣言。當1943年，美軍在太平洋戰爭中取得優勢後，美國不僅圖謀以它為主體贏得戰爭，並設想和安排了戰後的世界格局，除歐美洲外，還想稱霸太平洋和亞洲，企圖取代日本在中國的地位。羅斯福說：“我們不僅視中國為進行戰爭中的夥伴，而且將視中國為和平時期的夥伴。”蔣介石更是心想神往，完全投靠。羅斯福派副總統華萊士來華，蔣介石派夫人宋美齡訪美。雙方從經濟、政治、軍事各方麵積極勾結，名義上是共同反日，實質上為搶奪抗日戰爭勝利果實做準備。在軍事上，1944年12月，美國幫助蔣介石在昆明設立“中國陸軍總司令部”，以何應欽為總司令，以中國地區美國陸軍參謀長麥克魯兼任中國陸軍總司令部作戰司令，負責訓練地麵部隊，並統一指揮美國在國民黨軍隊中的人員。美國供應部隊司令齊夫斯兼任中國陸軍總司令部後勤司令，控製美國援華軍用物資的分配；魏德邁以中國戰區美軍總司令的名義，直接掌握中國陸軍總司令部的作戰與後勤兩個部門，並以蔣介石參謀長名義，大力裝備和訓練國民黨軍隊。在桂林設立中國軍官參謀訓練班，培養高級軍官；在雲南幫助國民黨設立參謀、步兵、炮兵、摩托、工兵、譯員等各類訓練學校；此外，美國還在蘭州等地設立訓練和供應裝備的中心。到日本投降時，美國為蔣介石訓練和裝備了20個美式機械化陸軍師，成為後來蔣介石發動內戰的精銳骨幹。美國還派出陳納德率領的第十四航空隊，並不斷加強其運輸能力，到1945年5月，月空運額達到7萬噸，巨量軍事物資源源而來，更加強了蔣介石搶奪抗戰勝利果實的野心。與此同時，1944年11月，以納爾遜為首的美國戰時生產代表團來中國，為蔣介石建立“戰時生產局”，翁文灝任局長，美國人傑克遜當顧問，下設一個以增產軍需品為主的機構叫“中美聯合生產委員會”，以翁文灝為主任，納爾遜為副主任。納爾遜通過調查擬定一個中國戰後經濟發展計劃，規定：中國不能發展重工業，隻可能發展一些紡織等輕工業，並需要美國壟斷資本予以廣泛的“技術援助”。納爾遜竟公開說：美國商人必須將中國視為美國的工業邊界，其重要性縱不比20世紀初美國西部之邊界更大，至少亦與之相同。公然把中國當成美國的殖民地。1945年3月，美國又派出國務院財政顧問查理士·雷麥來中國，與國民黨政府財政部長俞鴻鈞商討財政金融問題。經納爾遜介紹，宋子文請美國政府派亨德遜擔任國民黨政府特別顧問，協助解決通貨膨脹問題。1945年1月，美國幫助蔣介石政府成立“戰時運輸管理局”，以國民黨政府交通部長俞鴻飛為局長，美國人麥克魯兼任副局長。2月，美國在昆明成立“中國第二空運大隊”，由美軍上校勃郎裏任司令。美國政府在租借法案下指撥15000萬輛卡車，供給蔣介石使用，並派技術團540餘人來華，幫助蔣介石建立運輸製度。
在政治上，美國極力實行扶蔣反共的政策，當史迪威將軍要求美國政府堅持國共兩黨聯合和改組國民黨而與蔣介石發生矛盾時，羅斯福派赫爾利為他的私人代表和大資本家納爾遜來華，他們代表著美國資產階級右翼反共勢力，堅定地支持蔣介石的反共立場，終於在1944年10月史迪威奉調回國，由魏德邁來華；同時，高思也回國，任命赫爾利為駐華大使。赫爾利以羅斯福私人代表資格，於11月7日飛延安，與中共領導人會談，以“公正”麵孔來調處國共兩黨關係。赫爾利和蔣介石的目的完全一致，都是想方設法要中共交出抗日武裝，隨後取消各個解放區，篡奪人民抗戰勝利果實；不過在具體做法上，赫爾利采取迂回曲折的方式，要求蔣介石在一些次要問題上讓步，騙取中共交出軍隊和解放區。後來美國公布的對華關係白皮書透露，赫爾利曾坦白地告訴蔣介石：我之所以同共產黨達成五點協議案，因為這是“使共產黨簽訂協定，將他們武裝部隊的控製權交給國民政府的唯一文件”。