李贄“自幼倔強難化，不信學，不信道，不信仙、釋，故見道人則惡，見僧則惡，見道學先生則尤惡”。這也許是一種天性吧。人赤條條到這個世界上，原不帶成見來，更不戴桎梏而生。本不甘穿鼻絡首被管束，亦不樂聞大道理受教化，總欲喜怒哀樂緣情而發，動靜行止率性而為。可是，從“出世，此身便屬人管了。幼時不必言；從訓蒙師時又不必言；既長而入學，即屬師父與提學宗師管矣；入官，即為官管矣。”如此拘攣，從不知何為生趣，“有身是苦”豈虛言哉！
禪宗大師馬祖道一倡遵“順乎自然”法門，而不棄官場，恐終身難入法門矣。龍溪先生（王畿）有言：“以身徇物，悼往悲來，戚戚然若無所容，世俗之芥蒂也”，“學問須識真性，獨往獨來，使真性常顯，始能不落陪奉”，“蓋天蓋地，始是大丈夫所為”。在李贄看來，龍溪先生的話仿佛專因他的病而痛下針砭。他若終生如此恓恓惶惶，隨人俯仰，豈不枉求學問道
這麼多年！
天生不祥，動與物違，又焉知非天授我異才，令卓吾成一段大事業？索豪傑之於眾人皆好之中，猶釣鼇於井，何可得也！“豪傑之士決非鄉人之所好，而鄉人之中亦決不生豪傑。古今賢聖皆豪傑為之，非豪傑而能為聖賢者，自古無之矣。今日夜汲汲，欲與天下之豪傑共為賢聖”，何不如近溪先生（羅汝芳）所言：“直是一刀兩斷，也不管甚心，也不管甚性，確然以一身為主，獨往獨來，一絲不掛？”
近溪先生曾“參政”雲南，分守永昌道。眾酋長當議撫不服、議剿未定之時，指名請羅公前往。先生不顧同事勸阻，欣然前行，曉之以服叛利害，酋長皆泣，一場動亂遂告平息，軍民夷眾幸免塗炭。不懼炙手可熱的權勢，抗首輔張居正之意，講學都門，這是何等英豪氣骨！得效先生“解纜放船，順風張棹”，則巨浸汪洋，縱橫任我，豈不是人生之快事也哉！
父親當年處於貧賤之中，授我以學，非望兒子長大能獵取人間富貴以救貧賤，所望者遠出於世俗的胸腹窺測之上。父親雖未明諭，心齋先生（王艮）有教言：“大丈夫存不忍人之心，而以天地萬物依於己，故出則必為帝者師，處則必為天下萬世師。”今我既不能如薑太公、張子房、諸葛孔明、陳靜誠遭逢明主，出為帝王之師，何不為“造命之大人”，處為天下萬世立極？豈甘為一世之人士，功名與屍骨同腐！
而況，“凡為學，皆為窮究自己生死根因，探討自家性命下落。是故有棄官不顧者，有棄家不顧者，又有視其身若無有，至一麻一麥，鵲巢其頂而不知者”，這隻是因為他們極愛自己的性命。誰不愛自己的性命呢？但凡夫俗子“所愛隻於七尺之軀，所知隻於百年之內而已，而不知自己性命悠久，實與天地作配於無疆”。隻有建樹萬世永賴的業績，才能超越生死，無生無死，才算永離苦海，獲得與天地相終始的上壽，到達永恒的彼岸。怎能溺於世俗榮華，貪戀於轉瞬即空的仕途功名？
幾十年求學問道的艱苦求索，憤悶解悟，憂煩欣喜，都恍如昨日之景，昨夕之情，兜地湧上心間。
李贄起初專攻《易》經，不久改治《禮》經，十四歲時又改治《尚書》，以主考《尚書》而中舉。此因迫於時勢，為便捷科第之計，心實不忘治《易》。畢竟，窮究天地萬物之變易，是最令人心醉的學問。
李贄不遠萬裏就職於河南輝縣教諭，一個重要的原因，那裏曾是宋儒李之才宦遊之地，名賢邵雍（堯夫）曾不遠千裏就李之才問道，築“安樂窩”於輝縣（古共城）蘇門山百泉之上，苦誌參學。然而訪前賢遺蹤，讀前賢遺編，五載工夫竟落落不聞道。宋代道學家那一套徒有虛名，與李贄性靈格格不入。
隨後李贄“以文章擢國子監”教職，進入了留都南京。偏逢父、祖之喪，遭饑饉和倭寇之亂。顛沛流離，忍饑挨凍，飽經憂患之後，他幾乎心灰意冷，“自此專治《老子》”，崇尚無為之治，自居無為之人。
四十歲那年補北京禮部司務。雖然禮部司務之職比國子監教官更窮，但著意於京師乃人才薈萃之地，講學之風雖趨衰減，不再有上千人的集會，但猶可稱盛行，正可求學證道，便舍魚而取熊掌。
一日，大洲先生（趙貞吉）講學，李贄不肯赴會，禮部郎中徐用檢以《金剛經》示之說：“這不死的學問，你也不想講求嗎？”超越生死？這對在苦海沉浮的李贄自然有極大的誘惑力。李贄從此折節問學。
以佛經為鉤，以“不死”為餌，並不是玩笑話。援佛入儒是宋代以來之時尚，盡管程朱以辟佛自任，實是從佛學受啟發而創學。談佛論經已是文化人的功課之一，大家都裝出在研究且有所得的樣子，使人不免疑疑惑惑，想探究一下其中到底有沒有大學問。而禪宗的學說對心學各派都有深刻的影響，也是事實。“一切眾生都有佛性”的信心，“寧可永劫受沉淪，不從諸聖求解脫”的自尊，“者（這）裏有祖師麼，喚來與我洗腳”的反權威氣概……這一切與李贄內心的律動多麼合拍，多麼使他受鼓舞！雖然禪學與心學在出世與入世上有根本的分
別，畢竟追求永恒是每個誌士和智者的終極關懷。所謂“以怕死為跟腳，則必以得脫生死、離苦海、免恐怕為究竟（歸宿）”，所謂“識蘊皆空，本無生死可得，故能出離生死苦海，而度脫一切苦厄”，固是佛家的語言，難道不能打動每一個欲與天地同壽者的心嗎？
“五載春官，潛心道妙”。李贄從徐用檢、李逢陽（號翰峰，禮部郎中）、李材（號見羅，刑部主事）等人講學，讀王陽明先生遺集，參王龍溪先生慧語，“乃知得道真人不死，實為真佛、真仙同，雖倔強不得不信之矣。”可以說，李贄從此就樹立了追求不朽的誌向。
意既不在仕進，遂“厭京師浮繁，乞就留都”南京，在這閑臣“養望”即熬資曆的地方，專心致誌研究學問。
在南京五年，李贄遍交當世名賢。王心齋先生之子東崖先生（王襞），繼父親主講席，往來江南各郡。雖身為布衣，氣宇昂藏，從學者弦歌誦訣，恍然有舞雩氣象。先生之學崇尚自然，推重自我，“以不犯手為妙，烏啼花落，山峙川流，饑食渴飲，夏葛冬裘，至道無餘蘊矣。”這舒卷在我的人格，真性流行的境界，給他受傷的靈魂許多撫慰。李贄平生第一次心甘情願地稱東崖先生為師，雖沒行四拜受業的俗禮。爾後兩次拜會了王龍溪先生，一次親炙羅近溪先生。這樣的拜會雖沒多少話，但“目擊道存”，一舉手一投足一揚眉乃至一咳一唾之
間，得到的熏染和啟悟，留下的印象，是終生難忘的。
最大的收獲是找到了莫逆終身的益友、摯友焦竑（字弱侯，號澹園，又號漪園、從吾）。焦竑雖比李贄小十五歲，尚未到“不惑”之年，離高中進士第一人（狀元）也還有許多年，但早已才名蜚聲兩京。李贄初到北京，即聞南京焦弱侯之名，三年後得相識。改官南京後，得與焦竑朝夕切磋，窮詣彼此，互相取長補短，獲益匪淺。
一向沉默寡言的李贄，日漸活躍。一天在刑部聚友講學，僚友對他說：“我輩都是讀書人出身，義理還有什麼不明的，用得著講求嗎？”李贄答道：“諸君以高科登仕籍，豈不曾讀書？但未識字，需要講一講！”其人不解。李贄說：“《論語》、《大學》當然是諸君讀過的，然《論語》開卷便是一‘學’字，《大學》開卷便是‘大學’二字。這三個字我敢說諸君尚不識。為何？學須有驗證始可。若真識得《論語》中‘學’字，便會（以學習為）悅、（以學友研討為）樂、（人不知而）不慍；若真識得‘大學’二字，便會定、靜、安、慮。諸君尚未做到這些，豈可自負識得‘學’字？”其人默然不能對。
舉人出身的李贄再也不是醜小鴨，其學識逐漸為知識文化界所承認。
也是在南京，李贄見到了另一位摯友耿定理。這位不求功
名潛心問學，比李贄更罕言寡語的處士，與李贄一言定交。
那是穆宗隆慶六年（1572年），在一次討論會上，李贄高談闊論，耿定理默默無言。
“學貴自信，故又曰：‘吾斯之未能信。’又怕自是，故又曰‘自以為是，不可與入堯舜之道。’試看自信與自是有何分別？”定理突發一問。
“自以為是，故不可與入堯舜之道；不自以為是，亦不可與入堯舜之道。”李贄應聲而答。
二人相與大笑。心有靈犀一點通，用不著如訓童生加以解釋。彼此便覺得兩心冥契，可為知己。
三年前從定理之勸，擬收拾三年正四品俸祿再從長計議，求不死之學。
如今三年屆滿，還等什麼呢？
轉眼到了三月，李贄便封印停止辦公，同時上疏辭官。
洪武年間，太祖曾訂律：“寰中（天下）士大夫不為君用，罪該抄殺。”但那是開國之初，為的是對付那些不肯合作的元朝遺臣，對付那些瞧不起他這“做賊”起家的窮小子的士紳。而今朱明正統已立，爭權趨位鑽營官職者如沙如礫，有官不做者如夜光明月之珠，除非懼東窗事發才聞風解印。所以，當今朝廷是不反對自動告歸的。而且，上諭要求京官四品以上在接受考察時“自陳不職”，去留由皇帝決定。外官自劾告免
也是慣有的官樣文章，但通常是一邊辦公一邊聽候上裁。
李贄不是裝模作樣辭官，接替人未至即閉門停職，但也不能揚長而去。擅離職守受彈劾削去仕籍與得到批準後退休，性質與待遇迥然不同。
聽說考察雲南地方官員的巡按禦史（官雖僅七品，任期僅一年，以代表朝廷巡視考核，將對地方官員做出考評鑒定，左右其升降，權勢極重）劉維到了鄰近的楚雄府，李贄封存好府庫與檔案，攜家離姚安去楚雄見劉維，麵請巡按批準辭職。
劉維雖知李贄其名，不知李贄其人，猜不透他的真意何在，隻是感到這種事情很稀奇。便挽留道：“你就是真想辭職又何必著急呢？等一兩個月，我將你的治績上報朝廷而以榮名致仕，不是很好嗎？”
李贄感到受了侮辱，但也並不生氣，巡按不過是按常情常理對待他，並無惡意。
李贄懇切地說：“我既不稱職而留任，是曠官也，贄不敢再誤朝廷誤百姓；等待朝廷的恩典，是貪榮也，贄不願做這樣的人；名聲達於朝而去，是釣名也，贄以為恥。我既決意辭官，別的身外之物還要它們有何用？”
不久，李贄正式卸官，感到如釋重負。
福建泉州李贄故居（崔晟拍攝，2001年）