一生都在研究病菌的巴斯德思考著這樣的問題:被病菌奪去生命的病人埋入地下後,這些病菌在土壤中還能生存和繁殖嗎?人們喝地下井水會不會被傳染?因為據估計,假如霍亂菌能無限製地繁殖下去,一個霍亂菌一天可以繁殖一千噸的子孫,兩個星期之內就可以多到遮滿整個地球表麵,這將是多麼可怕的情景!幸運的是,這些病菌在繁殖過程中會遇到很多的幹擾和抵抗,其中之一就是自然界中有許多能抵抗病菌的黴菌。
抗菌素的發現史可以追溯到1928年,當時在英國倫敦聖瑪麗醫院工作的細菌學家弗菜明(Fleming)教授,有一次,他無意中把一塊帶有細菌菌落的培養皿平放在窗台上。不久以後,在這塊培養皿中長出了一團團青綠色的黴花。更出乎意料的是,黴花附近的細菌有的死亡,有的枯萎。這個奇怪的現象引起了弗菜明極大的興趣。經過反複的研究,弗菜明終於找到了答案,原來那種形成青綠色黴花的青黴菌,能夠分泌出一種殺死或防止細菌生長的物質。弗菜明把這種物質命名為青黴素,並在1929年6月,把自己的發現寫成論文發表在英國《實驗病理學》雜誌上。但是,青黴素的製造在當時相當困難,質量也不穩定,人們逐漸在這一科學難關麵前停滯下來,弗菜明的發現也漸漸被遺忘了。
10年以後的1939年,一個英國病理學家弗洛裏(Florey)繼續弗菜明的工作。他從幾十噸青黴菌培養液中提取到一小匙棕黃色的粉末——最早的青黴素粉製劑。1940年5月,這種粉劑青黴素被用於治療實驗性鏈球菌感染的老鼠,療效極好。1941年,在英國牛津,青黴素粉劑被第一次用於治療一個患葡萄球菌和鏈球菌雙重感染、生命垂危的警察,治療的結果簡直令人吃驚,病人很快痊愈,恢複了健康。從此青黴素的研究和生產得到了蓬勃的發展。
弗萊明然而,那時的英國,正遭受第二次世界大戰戰火的嚴重威脅,大規模製造青黴素在英國已是完全不可能了。於是這項工作從1942年起在美國進行。由於製造、提純方法的不斷改進,白色粉末狀純淨的青黴素終於問世。在1943年春天,就用青黴素治愈了200個病人;到1943年夏天,已經積累了500個臨床治愈病例。青黴素的發現,不但在治療中發揮了很大的作用,並為其他抗菌素的研製開辟了道路。為了表彰這項醫學成就,弗菜明、弗洛裏等三人獲得了1945年的諾貝爾醫學獎。
瓦克斯曼是研究土壤的微生物專家,他很早就注意殺菌物的研究。1945年他首先命名殺菌物為抗生素。1942年,瓦克斯曼的助手們經過艱苦的努力,終於從上百個微生物中分離出兩種放線菌,一種是在倉庫空地堆積廢物土壤中發現的,另一種是在雞的喉頭發現的。從這兩種放線菌中分離得到一種物質被稱為鏈黴素,它能夠抵抗革蘭氏陰性病菌,更令人興奮的是對結核杆菌有很強的抵抗作用。由於青黴素的成功,而促使大家熱心地研究鏈黴素,所以在幾個月內就取得了決定性的突破。此後僅2年,美國藥廠就生產了近20噸鏈黴素。
由於眾多人的研究,1948年就弄清了鏈黴素的化學結構。科學家發現,在鏈黴素的分子中有一個很像葡萄糖的結構,隻是所有的羥基都在相反方向,就像是葡萄糖的一個鏡像。鏈黴素中的另一結構肌醇環的羥基排列也和人體中天然存在的肌醇環不同。有人認為鏈黴素所以能抑菌,可能就是由於鏈黴素分子中的這些與葡萄糖和肌醇的相似性而對細菌產生競爭性的抑製。還有,這些抗生素與某些維生素也很相像,這也是競爭性抑製。但是一個能幹擾細菌細胞的抗生素往往也能幹擾人的細胞,因此,許多抗生素無法用於人體。像青黴素這樣對人體細胞基本無毒的抗生素是很少的。鏈黴素對人就有相當大的毒性,長期使用能傷害第八對腦神經而影響聽力,故鏈黴素不能長期連續使用,需要和別的藥物交替使用,以保證用藥安全。
在發現鏈黴素後的十年,即1943~1953年間,又在普查土壤標本過程中,發現了3000多種新的抗生素。但其中隻有15種有臨床應用的價值,有現在較常用的氯黴素、金黴素、土黴素等。這些抗生素抗菌範圍較廣,科學家稱它們為廣譜抗生素。由於氯黴素的化學結構簡單,可以用合成方法來生產。
現在,醫學上使用的抗生素已有十大類,數千種,這是前人所沒有想到的,因為醫學界對抗生素的熱情曾經有過許多次的起落。1940年瓦克斯曼與杜伯斯在美國細菌學會上發表抗生素藥物的演講,學會竟找不到人來聽2個小時的報告。但是6年後情況就不同了,再開會時聽眾極為踴躍,以致於要限製開會的人數和內容。有一段時間裏,新抗生素的發現被當作特大新聞公布。
現代,由於對抗生素化學結構與藥理作用的關係有了進一步的了解,對青黴素的研究有了長足的進展。比如關於青黴素結構的研究,在1943年由錢恩和阿勃拉漢(EP·Abraham)首先提出四元β—內酰胺環並合五元噻唑烷環,包括一個硫一個氮和三個碳。一直到1945年,有人用X線衍射技術進行X射線結晶分析才確定了青黴素的上述結構。1958年麻省理工學院的希漢(JCSheehan)等用新的試劑才完成了青黴素的全合成。但是,由於青黴素的合成法競爭不過發酵方法,所以至今也不能成為生產的方法。現在許多國家均采用發酵產物進行半合成的方法,已生產了許多有醫用價值的新藥。
目前用得最多的青黴素G,它是用玉米發酵液生產的。玉米中含有苯乙酸,從苯乙酸衍生青黴素的側鏈稱為青黴素G。1954年發現的苯氧甲基青黴素在胃酸中穩定,故可以口服,現在已有口服青黴素。
針對許多細菌對青黴素G具抗藥性的問題,現已研究出有效的頭孢黴素。頭孢黴素和青黴素在化學結構上都含有β—內酰胺環,其他結構也很相似,因此,將它們合稱為β—內酰胺抗生素。這類抗生素很重要,也是研究得最多的抗生素。隨著細胞藥理學和分子藥理學的發展,對青黴素作用機製有了更進一步的了解。在威斯康星大學工作的李德伯格(J·Lederberg)最早觀察到青黴素能幹擾細菌細胞壁合成。後來紐約大學院的薩爾頓(R·J·salton),哈佛大學的斯脫洛明格(J·L·strominger),紐卡斯爾大學的鮑狄萊(J·Baddi1ey)和其他許多研究者發現革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌細胞膜都覆有一層肽聚糖,也稱為粘肽或胞壁質,這種結構使細胞具有一定形態和堅硬度。青黴素所以能對抗細菌就是由於它對細菌細胞壁的溶解作用,不過還有許多直接引起細菌死亡的溶菌的原因還不了解,例如細菌如何產生耐藥性的這個問題就比較複雜。現代細胞藥理學的研究表明,革蘭氏陰性和陽性菌都能產生使β—內酰胺環打開的β—內酰胺酶,這是對青黴素產生抗藥性的一個重要因素。
利蘭(Lilly)實驗室發現用青黴素轉化成頭孢黴素的巧妙的化學反應路線,以及將甲氧基引入結構中的方法。用這些方法現在已製造出好幾千種青黴素和頭孢黴素,醫學上常用的就有上百種。現在,抗生素家族中,不僅有抗細菌的成員,還有抗黴菌及抗腫瘤的,真是一個大家族了。
幹擾素的發現
1935年,有人發現兩種病毒在一起培養時,會產生相互幹擾的現象。1957年,英國埃瑟克斯和林德曼等人,在研究流行性感冒病毒時,證實了這種幹擾物質的存在,並給它起了個名字叫“幹擾素”。幹擾素的發現,立即震驚了整個醫學界。這是因為,千百年來,病毒性疾病逞凶肆虐,人們幾乎束手無策。無數科學家爭相尋找能夠抗擊病毒的藥物,都沒有獲得理想的結果。今天既然發現了幹擾素,那麼人們便理所當然地指望能從這裏打開一個缺口,找到征服病毒的新藥。從此,國際上展開了大規模的研究工作。
現在已經知道,幹擾素是人體內或動物體內產生的一種物質。當病毒或其他誘導劑刺激人或動物的有關細胞(如白細胞、淋巴細胞、巨噬細胞)時,它們可以產生有抗病毒和抗腫瘤作用的低分子蛋白,它具有免疫調節作用,這就是幹擾素。幹擾素可以擴散到鄰近的細胞,使它們得到保護,而不再受該種病毒的侵害。
到50和60年代,幹擾素仍不能在臨床廣泛使用,原因一個是產量問題,一個是純化問題,再有就是價格昂貴。
由於幹擾素是由人體細胞產生的,所以,最初製造幹擾素是用健康人的血液作為生產原料,每製取100克幹擾素,需消耗3200千克人血,所以價格十分昂貴,如治療一個病人,就得花費2~3萬美元。這樣的情況是不可能在治療上廣為應用的,科學家們必須尋找其他的方法製取幹擾素。
現在,由於遺傳工程的興起和發展,新的製取方法產生了。一些國家已經利用遺傳工程的種種技術和方法,辦起了“細菌工廠”,在那裏可以用大腸杆菌和酵母菌生產幹擾素。這樣,幹擾素的價格降低了,已經可以讓醫院的醫生和病人接受了。
目前能大量製造的幹擾素主要有三種,即從人體白細胞中提取的α幹擾素,從纖維母細胞中提取的β幹擾素,從淋巴細胞中提取的γ幹擾素。最後一種來源豐富,抗癌作用明顯。
我國在生產幹擾素方麵,已達到了國際水平。用大腸杆菌生產的幹擾素,已應用於治療癌症和一些病毒性感染性疾病,如肝炎。
前麵談到幹擾素是在尋找抗病毒藥過程發現的,怎麼又有抗癌作用呢?
事情是這樣的,最初,人們用幹擾素治療流感、肝炎、水痘、麻疹等病毒性疾病,後來證明它對腫瘤也有一定療效,如對骨髓瘤、成骨肉瘤、結節型淋巴瘤、轉移乳腺癌、黑色素瘤、急性白血病、肺癌等均有治療作用。
那麼,幹擾素是怎麼抗腫瘤的呢?我們知道,到目前為止,對腫瘤的真正病因還不十分清楚,但有些腫瘤的發生明顯地與一些病毒有關,幹擾素則可抑製這些病毒的複製,從而控製了癌症的發展。此外,幹擾素還能阻止癌細胞的分裂繁殖,直接抑製癌的生長。由於幹擾素是一種具有免疫調節功能的蛋白質,所以它可以調節淋巴細胞的功能,增加巨噬細胞的吞噬作用,並改變免疫係統的其他成分,使免疫功能增強。在動物實驗中發現,幹擾素可以防止某些白血病和實體癌的發生,已發生者則減慢它的擴散;對晚期癌,幹擾素可以抑製它的增長,並促使它消退。
幹擾素已成為抗癌的有力武器之一。
中藥生產現代化
傳統的中成藥生產是純手工式的,它早已不能滿足人們的需求。
現在,當你走進一些中藥廠時,映入眼簾的已經是各種現代化的儀器設備和現代化的生產方式。
許多中藥都需要分揀、清洗、切、蒸、煮、炒等。由於對中藥生產機械化的加強,現在已有了撿藥機、洗藥機、圓筒翻轉蒸煮罐、炒藥機、烘幹機等。大大提高了工作效率和質量。
各種粉碎機不僅能粉碎含澱粉類、纖維類、礦物類的中草藥材,還能粉碎含糖質、油性等有粘性的中藥材。可自動完成上材、粉碎、混合等工序,而且粉碎過程全封閉。
中藥的提取、蒸發,過去是用敞口直火加熱鍋,既麻煩,又造成汙染。後來,發展為夾層蒸汽加熱鍋,目前已廣泛采用了先進的多功能提取罐。它具有水煎、乙醇提取、芳香性成分蒸餾提取等多種功能。最新推廣應用的是逆流罐組提取技術及藥酒恒溫循環提取技術。由於提取設備的改進,大大提高了中藥的質量和產量,並使提取工段的操作環境更為改善。