經過萬曆八年神宗西城夜宴的事件，居正放棄了歸政乞休的打算，重新擔起了領導國家的重任。
在慈聖的授意下，居正代神宗擬罪己手詔，一份給太監們，一份給內閣。罪己的語句，著實委屈神宗，但是不如此，不足以挽回慈聖的盛怒，也不足以表達居正憂國憂民的忠懇，在給內閣的手詔中，居正寫道：“先生等既為輔臣，輔弼朕恭，宗廟社稷，所係非輕，焉忍坐視不言？先生等既知此事，就該諫朕，教朕為堯舜之君，先生等也為堯舜之臣。朕今奉聖母聖諭教誨，朕悔過，除去奸邪，先生等各要盡心輔朕。”
居正真是有些老邁了，五十六歲的病軀，早已衰弱不堪，而初入政壇時的精明和寬厚，也隨著權勢的增長，慢慢地消減，對於朝廷裏的人心向背和政治時局的理解，也早已遠離了實際的情形。萬曆八年，居正的親家，刑部侍郎劉一儒曾經致信居正，談起當政者的品格。一儒的用意再明顯不過了，他以親家公的善意提醒這位權傾一世的首輔大人，要注意收買人心，不必過於操切。但是居正聽不進一個區區侍郎的勸告，他看到的隻是謹小慎微的內閣同僚和唯唯諾諾的朝臣，卻渾然不知在他們恭順的外表下麵，正隱藏著日甚一日的不滿和仇恨。一儒所講的，隻是居正同其屬下的關係，以居正的資曆和權勢，內閣六部都察院，直到各省督撫巡按，幾乎沒有不是居正引薦的人，居正的自信也許還有幾分道理。但是居正同神宗的關係，卻又另當別論。同任何一位處於青春期的少年一樣，此時的神宗也是自視甚高，充滿逆反心理，當急劇膨脹的自我受到挫折時，往往轉變為仇恨和侵犯的衝動。身為天子，除了慈聖和居正，普天之下還有誰敢於悖逆他的心性和意誌呢？慈聖是他的母親，當然談不到仇恨和侵犯，而居正隻是一位大臣，無論他在外麵有多少威風和權勢，在皇帝麵前，也一樣是奴才，不幸的是，居正偏偏是一位肩負著輔佐托顧之命的奴才，他的職責使他免不了時時同神宗的意誌相衝突，因此，居正的處境可想而知。
萬曆八年前，居正還能時時意識到神宗不斷生長的敵意和自身的危機，他的歸政乞休，不失為當時的情景下最明智的選擇。但是慈聖和神宗的挽留讓他猶疑起來，事實證明十八歲的神宗仍然隻是一個遊手好閑、放浪不羈的君王，他還沒有能力統治這個國家，更嚴重的是，他甚至連愛惜民生，珍視社稷的責任心也沒有，在這種情形下，他不忍心走。身家性命的危險依然存在，而且，會隨著輔佐朝政的時間一日一日地增長，這一點居正當然明白，但是居正之所以是居正不是別人，就在於在他的意識中，國家的利益重於自己的利益，對君主的忠誠重於順從，政權重於安全。隆慶五年冬天，正在內閣中的鬥爭愈演愈烈，自己的政治地位岌岌不保的時候，他曾經有過兩句偈語：“願以深心奉塵刹，不與己身求利益。”更早的時候，嘉靖三十六年的秋天，居正毅然放棄江陵的山水，北上回京，重新投入政治的旋渦，途中他有一首《割股行》：“割股割股，兒心何急！捐軀代親尚可為，一寸之膚安足惜？膚裂尚可全，父命難再延，拔刀仰天肝膽碎，白日慘慘風悲酸。籲嗟殘形，似非中道，苦心烈行亦足憐。我願移此心，事君如事親。臨危憂困不愛死，忠孝萬古多芳聲。”當時，居正隻有三十三歲，二十多年以來，就是這一股赤膽忠誠激勵著他，“苟利社稷，死生以之！”居正呐喊著，猶如一位英武的鬥士，在明末腐朽衰頹的政治舞台上縱橫捭闔，苦心孤詣地開創他複興民族的偉業。直到現在，居正這一腔報君報國的激情仍然沒有絲毫的減弱，無能的君主需要他，處於中行前夜的國家需要他，縱有身首異處的危難，又算得了什麼？
然而，不幸的是，這隻是一場誤會。曆史的機緣曾經無數次地給他幸運，現在，這位冷酷的老人要給他一次讓人亙古抱憾的愚弄。十八歲的神宗已經不再需要他，這位少年君主閑極無聊、無事生非的作為已經明白無疑地表明了這一點，然而居正隻是一廂情願地把它看作自己繼續當政的理由；畸形發展的政治製度不再需要他，馬背上的內閣是如此地荒唐，然而居正隻知道為皇權的倚重而沾沾自喜；這個他深深愛戴的國家也不再需要他，一個沒有責任感，沒有實際政治的閱曆，沒有愛民之心的最高統治者正孕育著整個民族的災難，然而居正看到的隻是他在位時風平浪靜的大好形勢，卻渾然不知那最終的悲劇正因為他的戀位而一步步走向高潮。什麼是悲劇？讓善良的意願成就災難，讓偶然的機緣造就必然的命運，這就是悲劇！
居正認定神宗的放蕩需要嚴加管製，立即上《請汰近習疏》，對皇上的作為和為君的德行來一次通徹的訓導。
神宗得疏後，禦批：“覽卿所奏，具見忠愛，依擬行。”同時，西城事件的當事者孫海、客用充做淨軍，與此有關的還有司禮監太監孫得秀、溫泰，兵仗局掌印周海，都奉旨連降三級，私家閑住，水不敘用。此後，居正又上《請敷陳謨烈以裨聖學疏》，吩咐翰林院諸臣，就列朝實訓實錄，撰為謨訓類編，共分四十款，排日進講。隆慶六年十二月，居正曾進帝鑒圖說兩冊，所講的也是曆朝曆代君王的事跡言行，九年了，在居正的眼裏，神宗仍然是那位十歲的幼童，需要手把手地教導，可憐的居正！神宗經過這次事件，意識到自己還沒有到為所欲為的時候，隻好任由居正擺布，他隻在那裏忍耐、壓抑，然而，這樣的忍耐和壓抑又能維持到幾時呢？十八歲的精力無處發泄，神宗隻好在六宮粉黛中間尋找慰藉，不久，他就看中了慈聖身邊的一位宮女王氏，王氏後來被封為孝靖王娘娘；再後來，神宗又在他的妃嬪中間，狂熱地愛上了一位十四歲的小女孩，這就是後來被封為皇貴妃、當時被稱為淑嬪妃的鄭氏。
鄭氏一介入萬曆的生活之中，就使皇帝把恭王氏置於腦後，更不尋常的是，他們的熱戀竟終生不渝，而且還由此埋伏下了本朝的一個極重要的政治危機。居正去世四年以後，鄭氏為神宗生下了一子常洵，但是皇帝本人想立他為太子的計劃遭到了幾乎所有大臣毫不妥協的反對，因為在常洵之前，王氏已經為皇上生下了第一個兒子常洛。立儲風波曠日持久，使神宗在情感上同整個文官集團都處於對立的地位，並最終使他心灰意冷，萬曆後二十年，神宗幾乎不上朝不視政，其最直接的根源就在於此。
這一場政治危機是如何發生的呢？當我們回過頭來，看一看年輕時代的神宗那極度空虛寂寞的內心世界，就會明白。常洵的母親鄭氏之所以能贏得萬歲的歡心，並不是因為她具有羞花閉月的美貌，而是由於聰明機警。憑著機智和聰明，她敏銳地看到，處在居正陰影之下的皇上，正處於深深的矛盾和苦惱之中，他雖然貴為天子，富有四海，實際上卻既柔且弱，沒有人給他同情和理解，慈聖、居正和馮保，都把他看成一具執行特定任務的機械，而忽視了他畢竟是一位有血有肉、既會衝動又會感傷的人。基於這種認識，她成功地博得了萬曆的寵愛。為了取得鄭氏的歡心，神宗極力要把她的兒子立為太子，而為了維護正統的倫理，大臣們又要極力反對，由此導致的政治悲劇中，居正正是那隱約可見的主謀。
經過一番整治以後，神宗恢複了平靜的狀態，國計民生的事業重又縈繞在居正的懷抱。自萬曆五年十一月，居正疏請清丈田畝，到萬曆八年十一月，原來規定的三年之限已經期滿，但是大部分省份的清丈工作仍然沒有完成。根據考成法，給事中照例可以按限徹查，指名提劾，居正認識到清丈中存在的諸多阻力，便吩咐各省慎重行事，一麵又叮囑科臣從緩提劾，他對山東巡撫何萊山說：“清丈事，實百年曠舉，宜及仆在位，務為一了百當，但若草草了事，可惜此時，徒為虛文耳。已囑該部科有違限者，俱不參查，使諸公得便宜從事。此事隻宜論當否，不宜論遲速。”直到萬曆十年初，江西巡撫王漢池將全省的田畝通完具奏以後，曠時四年之久的清丈工作才告結束，此後僅僅過了半年，居正就逝世了。
居正對於清丈事，屢次提及要在自己當政時做個一了百當，足見他對於此事的熱情和重視。孟子說“夫仁政必自經界始”。在田畝沒有清丈前，人民的負擔不能公允，便是最大的暴政。居正是愛民的政治家，他要把轉嫁到人民頭上的負擔解脫掉，但又不能損害國家的利益，最好的方法就是要大地主大豪紳同平民百姓一樣盡國家的義務。當他把考成法擱置，吩咐科臣不必提參的時候，很明顯地流露出他對於此事正寄予最大的期望。但是同孝宗弘治十五年的統計一樣，居正發動的清丈，還是一次失敗的嚐試。
太祖洪武二十六年（1393）全國普查的結果是田畝8507623頃，到孝宗弘治十五年（1502）重新調查的時侯，中間經過了一百多年的發展，貴州又經開辟，田畝數應當有巨額的增加，但實際結果隻有田6228058頃，這裏的結論不是田畝減少了，而是承擔國家賦稅義務的土地減少了。到萬曆五年，居正發動清丈的時候，時間又過去了七十多年，這種情況並沒有根本的改觀，統計得田7013976頃，比弘治時代的結果多了81萬頃，但是比洪武時代，中間休養生息了近二百年，又加上貴州、雲南的開發，仍然少了149萬頃，這證明豪紳地主隱匿田產的行為仍然十分嚴重，居正並沒有達到自己的目的。
萬曆五年滑丈田畝的失敗，並不是出入意料的結果。這樣一場範圍廣闊、曠日持久的統計調查工作，竟然沒有任何統一的度量標準，沒有統一的期限，沒有專門的調查工作人員和負責的部門，也沒有一條根本性的製度作為支撐和依靠。在遼闊的帝國疆土上，大部分官員竟然連清丈的目的和作用都不清楚。以居正的精明和抱負，也隻能通過他個人的影響力，對地方官員苦口婆心地勸導催促，甚至威逼利誘，他所依賴的仍然是幾千年來奉行不爽的人治傳統。但是人治的缺憾正在於，即使它能偶爾以領袖的個人魅力或者道德倫理的教化促成事態的發展，卻無法讓整個社會的力量在合理健全的軌道上得到利用，一旦領袖的觀念同大眾的認識相脫節，則大眾既沒有有效的途徑改變領袖的決策，而領袖也無法讓大眾遵從既定的方針，結果隻有一個，那就是敷衍應付，不了了之。居正的政策，原是要打倒大地主的特權，使他們對於國家承擔同祥的義務，但是，當時的官吏並沒有這樣的認識。萬曆九年，蕭廩為陝西巡撫，盡管詔書嚴催調查隱田，蕭廩隻吩咐部下隻要和舊額相等，無須多報，我們不要忘記，蕭廩乃是曆史上有名的愛民的清官，萬曆十年二月，就是他上疏要求朝廷蠲除宿通，減輕人民的負擔，蕭廩的這些作為竟流傳史冊，成為美談。而另一些官吏，看到清丈條例對於田地有上中下三等的規定，索性一律填報下等，認為清丈是一種愛民的政策，不應填報上等，以致增加民眾的負擔。其實對於少數人的寬容，恰恰增加了多數人的負擔，這一點最簡單的政治常識，當時的官吏沒有認識到，反而認為居正要求如實填報的主張，過於苛刻，由此足見大明帝國的行政管理水準。倫理至上，道德治國的原則已經發展到如此荒唐的地步，這個國家最終覆亡的命運，居正以他個人的能力，如何能夠改變呢？
如果說河漕機構合並這一製度上的改革最終促成了治黃大業的完成，那麼，清丈田畝的失敗正說明了人治所無法逾越的極限，這一極限也是天才的政治家張居正所開創的複興偉業的極限，當他在位的時候，國家尚能在他的維持下朝著富國強兵的方向發展，一旦他離開政壇，反動的勢力立即就把他的政策統統取消，大漢民族的複興偉業遂告夭折。這真是居正的無奈和悲哀。
無奈也罷，悲哀也罷，居正已經來不及細細品味這當國的甘苦與辛酸，他常常感到體力困乏，精神委頓，也許上天留給自己的時日已經不多了吧？一想到自己身後的國家，居正就感到萬分地焦急，許許多多的事情還沒有來得及去做，抓緊時間吧！九年正月，居正見清丈工作已經基本完成，便不失時機地在全國推行一條鞭法，把田賦和徭役合並，按田畝的多少一並收繳完納，同時規定賦稅征銀，除政府專門規定必須征收的米、麥以外，其餘實物均改為銀兩征收。居正的一條鞭法，是中國賦役製度史上的一項重大改革，它所產生的廣泛社會影響，對於國計民生的便利，自有史家去評論。但是有一條必須說明，賦役征銀的做法，終於奠定了白銀作為自明後期直到清末通用貨幣的地位，大量白銀的流通，促使越來越多的人從土地上解放出來，去從事種種農業文明所不屑的生計，手工業發展起來了，在江浙沿海一帶，商業也發展起來，並最終取代了農業在人們生活中的主導地位。因此，現代工業文明的最初發展，實際上從居正那裏獲益匪淺。但是，正如把鄭氏推到神宗生活的中心位置不是居正的本意一樣，開創一種新的文明方式也不是居正的本意，他處心積慮想做的，無非是減輕人民的負擔，挽救那個四處凋敝的農業帝國。
九年正月，居正又下令裁撤諸司冗官，及各省司府州縣官總計一百六十九人，為國家節省了大批廩祿費用。五月，居正奏請盡賣民間種馬，使普通的百姓從養馬的負擔中解放出來。自萬曆之初，考成法實行以來，賦稅方麵，經過切實的整頓，國家的財政收入已經有了良好的基礎，而在支出方麵，韃靼的威脅已經解除，黃河運河的工程已經完成，乃至驛遞已經整頓，冗官已經廢除，現在已經到了休養生息的時候了，人民的負擔應當減輕，十年二月，居正疏請蠲除宿逋，將萬曆七年以前的積欠，除供皇宮的金花銀兩外，其餘拖欠的錢糧一百餘萬，全部豁兔，如此，“以當年之所入，完當年之所供，在百姓易於辦納，在有司易於催征，閭閻免誅求之煩，貪吏省侵漁之弊，是官民兩利也。”