1941年8月，威爾士親王號修複後，8月4日下午，威爾士親王號奉命停靠在斯卡帕灣接到一個絕密任務，英國首相丘吉爾，以及他的隨行人員第一海務大臣、總參謀長、空軍副參謀長，還有外交部和國防部有關人員等一行人登上威爾士親王號後，威爾親王號在驅逐艦護航下，前往大西洋彼岸的美洲大陸。
8月9日上午9時，威爾士親王號駛抵紐芬蘭普拉森夏港。與等在那裏的美國總統羅斯福乘坐的奧古斯塔號巡洋艦會合。隨後丘吉爾和羅斯福就有關問題進行了一係列會談。10日晨，羅斯福總統帶著僚屬登上了威爾士親王號。兩國首腦會晤的結果產生了一個文件，這就是著名的“大西洋憲章”，兩國首腦在威爾士親王號的後甲板上進行了簽字儀式，並且在甲板上一起作禮拜儀式。
1941年的下半年，日本南侵東南亞的局勢日益危險，作為遏止日本南下的威懾力量，也根據大西洋憲章的要求，英國海軍派出了威爾士親王號戰列艦、反擊號戰列巡洋艦、新服役的無敵號航空母艦以及4艘驅逐艦組成的Ｚ艦隊開赴遠東，但無敵號在西印度群島觸礁，無法加入Ｚ艦隊。
12月4日，艦隊抵達新加坡。12月8日(新加坡時間)，日本偷襲珍珠港的同時，由日本登陸艦隊準備在馬來半島登陸。當得知日軍登陸的消息後，遠東艦隊司令菲利普斯中將決定由威爾士親王號、反擊號和4艘驅逐艦組成Ｚ艦隊截擊日本登陸部隊。
12月9日，Ｚ艦隊被日機發現，Ｚ艦隊處於日本海軍陸基航空兵的攻擊範圍內，又缺乏空中掩護和支援。隨後10日法屬印度支那的日軍海軍第22航空戰隊，在關丹東南70英裏發現Ｚ艦隊，最終缺乏空中保護的威爾士親王號和反擊號都被擊沉。其中威爾士親王號前後被6枚魚雷命中。
威爾士親王號於14時20分沉沒結束了短暫而又不平凡的服役生涯。兩艦中共約800人喪生，其中包括菲利普斯中將、艦長裏奇。此役稱為馬來海戰。英國首相丘吉爾接報後哀歎：這是對他“一生中最沉重和最痛苦的打擊”。
性能數據
正常排水量35490噸，滿載排水量40580噸；外形尺寸：長2271米，寬313米，吃水853米。
主炮：350毫米火炮10門，四聯裝兩座，雙聯裝一座；副炮：175毫米16門；防空火炮40毫米高射炮32座，20毫米高射炮18座。
主機設計功率110000馬力；設計航速最大29節。
設計艦員1500~1900人。