荷西過世之後，悲痛萬分的她回到了台灣。情緒稍微安定之後，她在1980年5月重返西班牙。1981年結束流浪異國14年的生活，在台灣定居，在文化大學中文係任教。1984年，因健康關係，辭卸教職，她把自己的感情傾注在寫作上，以寫作為生，先後出版《傾城》、《溫柔的夜》、《哭泣的駱駝》、《夢裏花落知多少》、《雨季不再來》、《撒哈拉的故事》、《送你一匹馬》、《背影》、《我的寶貝》、《鬧學記》、《萬水千山走遍》、《稻草人手記》、《隨想》、《談心》、《我的快樂天堂》、《高原的百合花》、《親愛的三毛》、《我的靈魂騎在紙背上——三毛的書信劄與私相簿》以及電影劇本《滾滾紅塵》。她成為受到廣大讀者喜愛的作家。
三毛的母親繆進蘭這樣談及當時三毛的生活：“每個月看完五十本書以上，剩下的時間有排不完的演講和訪問，幾乎每天都要到清晨七點半才能入睡，早上十一點多又要起床開始另一天的忙碌，她的日子很艱難。”
1991年1月2日，48歲的三毛因子宮內膜肥厚，住進台灣榮民總醫院。3日，醫生隻花了10分鍾就完成手術——這是一個很小的手術。由於手術之後一切正常，父母也就不再陪床。
那天夜裏，她曾經給眭澔平打電話。由於眭澔平不在家，三毛在錄音電話中留下最後的聲音。眭澔平迄今仍保存這一珍貴錄音：“眭澔平，我是三毛，你在不在家？人呢？眭澔平……你不在家……好！我是三毛……”
4日清晨，醫院清潔女工進入7樓婦產科單人特等病房打掃浴室的時候，看見坐廁旁點滴架的吊鉤上，懸掛著三毛被尼龍絲襪吊頸的身體。她身著白底紅花睡衣，現場沒有任何遺書。
據法醫推斷，三毛死亡的時間是淩晨2時。
據警方“驗屍申請書”中的結論是“自殺”。死因是“因病厭世”。
第二天，台灣所有的報紙都報道了三毛的死訊，大陸和香港的幾十家報紙也都報道了台灣女作家三毛的噩耗。
2006年，在三毛去世15年之後，香港張景然先生對三毛之死進行詳細查證，寫出《哭泣的百合——三毛死於謀殺》。張景然所說“三毛死於謀殺”並沒有指出誰是“謀殺者”，為何“謀殺”三毛，但是他對於三毛死於自殺的種種質疑，倒是有幾分道理。
張景然指出：三毛的母親（1991年1月4日上午8點前就趕到現場）與警方（1月4日上午10點15分才趕到現場）眼中出現的情況竟根本不同，怎麼能不令人生疑？
警方提供的情況是：當醫院的清潔女工發現三毛的屍體時，“三毛的身子半懸在馬桶上方，已氣絕身亡。一條咖啡色的絲襪，一頭套住三毛的脖頸、一頭綁掛在吊滴液瓶的鐵鉤上。”法醫到達現場時，“身穿白底紅花睡衣的三毛已被放在病床上”、“三毛身著白底紅花睡衣，脖頸上有深而明顯的絲襪吊痕，由頸前向上，直到兩耳旁。舌頭外伸，兩眼微張，血液已沉於四肢，呈現灰黑色。”
三毛母親繆女士提供的情況卻是：“三毛端坐在蓋著的馬桶上，雙手合抱成祈禱狀，頭微垂而麵容安詳。吊頸的長絲襪如同項鏈般鬆鬆地掛在脖子上，頸上既無勒痕，也沒有氣絕時的掙紮痕跡。”
同是現場目擊者，三毛母親與警方所說的情況，為什麼有那樣大的差異？
張景然指出，以下3點表明三毛不是自殺：“第一，浴室的點滴吊架離地隻有160厘米，垂吊後腳尖伸直，輕易可著地麵。第二，病房的門是虛掩著的，一推即可進，絲毫沒有自殺的蓄意準備。第三，絲襪沒有拉扯跡象，隻是鬆掛在脖子前。”
至於三毛死後，眾多媒體推測三毛自殺的原因，張景然也提出質疑。
其一，媒體說，三毛當時查出癌症，失去生活的信心。
張景然說，確實，三毛曾經懷疑過自己和母親患有同樣的病——子宮內膜癌。為此，她決定住院做進一步檢查。1991年1月2日晚，三毛到榮民總醫院住院。第二天上午10時，醫生為三毛做了個小手術。根據手術判斷，三毛患的是一般婦科疾病，並非她自己所懷疑的癌症。三毛的主治醫生趙灌中在手術後明確告訴三毛：手術後加上服用藥物治療，內分泌會慢慢改善，月事也會正常，並囑咐她不用擔心。院方決定安排三毛5日出院。