是阿拉米人建立了大馬士革的供水係統，方法是開鑿運河地下水道以最大程度地利用巴拉達河的水資源。這套供水網絡係統後來被羅馬人和阿拉伯倭馬亞王朝改造，在公元前12世紀，大馬士革成為強大的阿拉米人國家“阿拉米大馬士革”的首都。
阿拉米大馬士革的諸王參與了很多反對亞述人和北國以色列人的戰爭。其中的一位本-哈達德二世與亞述王薩爾瑪那薩爾三世在卡卡戰役中激戰。公元前732年，亞述王提格拉特帕拉沙爾三世攻克並摧毀了這座城市，之後的幾百年大馬士革喪失了獨立地位。在公元前572年歸新巴比倫王國的尼布甲尼撒二世統治。公元前538年居魯士大帝的波斯軍隊攻占大馬士革，將她作為波斯帝國敘利亞行省的首府。
亞曆山大大帝橫掃亞洲的遠征使大馬士革首次接受西方人的統治。在公元前323年亞曆山大去世後，大馬士革淪為塞琉西王朝和托勒密王朝的戰場。此城的控製權頻繁地在兩大帝國間轉移。
塞琉西王朝的創始者塞琉古一世，以安條克為其遼闊帝國的首都。這導致了大馬士革的重要性下降，與塞琉西王朝新建的城市諸如位於北方的首都對比，更為明顯。
公元前64年，羅馬統帥龐培將敘利亞西部設為羅馬的行省。羅馬人占據大馬士革將她並人認為大馬士革是一個重要的希臘羅馬文化中心。
公元2世紀初，大馬士革成為了羅馬帝國最重要的城市之一，公元222年皇帝塞普提米烏斯.塞維魯斯將她升格為“羅馬殖民地”。隨著羅馬和平時代的到來，大馬士革以及敘利亞行省大體上走向繁榮。大馬士革的重要地位在商業交通方麵更為顯著。她是始於南方阿拉伯半島、帕爾米拉、佩特拉以及始於中國的絲綢之路的商路的彙集點。此城滿足了羅馬人對東方奢侈品的需求。
伊斯蘭教時代的大馬士革最為輝煌。公元636年，伊斯蘭教的第二任哈裏發奧馬爾一世征服大馬士革。此後不久，大馬士革成為從西班牙延伸至印度邊境的阿拉伯帝國倭馬亞王朝的首都，城市的權力與名望均到達頂峰。公元8世紀，阿拔斯王朝在巴格達興起。
在阿拔斯王朝建立之後，大馬士革接受其首都巴格達的統治。後來，她接受在開羅的法蒂瑪王朝哈裏發的統治。隨著塞爾柱突厥人在11世紀晚期進入阿拉伯世界，大馬士革再此成為獨立國家的首都。她接受了一個塞爾柱王朝在1079年到1104年時期的統治，然後是另一個突厥人王朝的統治。期間在1148年大馬士革經曆了第二次十字軍東征時期的一次圍攻。
在1154年十字軍主要的敵人，阿勒頗征服大馬士革。他將其作為首都。他死後，埃及的統治者薩拉丁獲得了大馬士革並將其作為首都。薩拉丁死後，大馬士革阿尤布王朝和開羅阿尤布王朝之間進行長期的戰爭。大馬士革鋼在十字軍中獲得了傳奇般的聲譽。表麵帶水紋的刀劍鋼仍然被稱作“大馬士革鋼”。人們可以通過大馬士革進行拜占庭或中國的帶圖案的絲綢的貿易。因為大馬士革是絲綢之路在西端的一個終點。英語的緞子一詞來源於此。
蒙古人於1260年對敘利亞的入侵終結了阿尤布王朝的統治。在蒙古人撤退後，大馬士革士革成為了馬木路克的一個行省的首府。在1400年，來自中亞的帖木兒嚴重破壞了大馬士革，他將城市中的手工藝人遷移到其首都撒馬爾罕。重建之後的大馬士革在1516年前繼續做一個行省的首府。在1517年，奧斯曼土耳其帝國的統治開始。
大馬士革可謂是一座血淚之城，幾乎任何曆史上強橫的君王都曾統治過這裏，大馬士革西邊是地中海，南邊地勢漸漸升高，最高延伸到戈蘭高地；東邊是一片沼澤地；北邊和東北邊是大馬士革平原。大馬士革全城依山傍水，並且和平原相接，這就是大馬士革的地理特點。
袁世凱之所以選擇這裏，是因為這裏本就是地中海的出海口，留給他的時間已經不多了，他必須盡快拿下這裏，而後進攻土耳其，就算占領土耳其的時間來不及，至少還有大馬士革作為補償。
而奧斯曼人的反應卻相當的有趣，在簽署了條約之後，蘇丹突然意識到，英國人對新國入侵奧斯曼比他這個蘇丹更加著急，因而，他開始尋求英國的幫助，對大馬士革，竟沒有派出一兵一卒，隻是嚴令當地的守軍嚴守，以拖延時間。(！)