在680年卡爾巴拉之戰中，阿裏次子侯賽因被殺，引起了一係列在什葉派思想影響下的暴動，規模最大者為685~687年在庫法爆發的穆赫塔爾起義。起義參加者除阿拉伯人外，還有非阿拉伯的新穆斯林麥瓦立人，什葉派隨之傳播到非阿拉伯民族中。起義失敗後，其餘部形成什葉派凱薩尼支派。該支派主張，阿裏的權力是從穆罕默德繼承下來的。不承認前三任哈裏發的合法性，並創立了隱遁伊瑪目和馬赫迪（救世主）複臨人間，恢複正義的學說。認為阿裏的第三子伊本.哈乃菲葉是隱遁伊瑪目。這些主張對後來什葉派宗教學說的發展提供了重要內容。此後，圍繞著侯賽因之子栽因.阿比丁形成了什葉派伊瑪目派，因其第六代伊瑪目賈法爾.薩迪格奠定了該支派的教法學基礎，故亦有人稱其為賈法裏學派。740年，侯賽因的孫子栽德.本.阿裏在庫法發動起義並戰死，所部後來形成什葉派的支派栽德派。
750年，阿巴斯人借助什葉派的力量推翻了伍麥耶王朝。但阿巴斯王朝建立後，因懾於該派影響的擴大，而對其采取了各種壓製、瓦解措施，引起內部進一步分化。765年賈法爾.薩迪格死後，多數人擁護其次子穆薩.卡孜姆為伊瑪目，後形成十二伊瑪目派，少數人則擁護其長子伊斯瑪儀之子穆罕默德.本.伊斯瑪儀為伊瑪目，形成伊斯瑪儀派，亦稱七伊瑪目派。嗣後，伊斯瑪儀派聚集了激進的反阿巴斯王朝的力量，發展和宣傳“內學”思想，廣泛進行鼓動宣傳，而十二伊瑪目派和栽德派則對什葉派信眾
阿巴斯王朝持溫和態度。
9世紀末和10世紀初，什葉派的武裝起義極為頻繁，伊斯瑪儀派、栽德派、十二伊瑪目派及伊斯瑪儀派的尼紮爾派、努賽爾派和德魯茲派等。均在武裝起義中得到發展；其中尤以伊斯瑪儀派為最，其教義主張傳播遠至印度次大陸，成為什葉派中最有影響的力量。但11世紀下半葉，什葉派遭到了一係列挫折。除栽德派和十二伊瑪目派尚保持一定力量外，伊斯瑪儀派及其尼紮爾派均因失去已建立的政權而大大削弱。
1502年，波斯沙法維王朝興起，什葉派開始複興。麵對奧斯曼帝國的威脅，沙法維王朝的開國君主伊斯瑪儀宣布十二伊瑪目派為國教，並以行政手段推行該派教義，建立宗教院校、清真寺，鼓勵宗教研究。使該派在波斯發展曆久不衰，成為什葉派中的主流派。
由於曆史根源，什葉派特別尊崇以阿裏及其子孫代表的先知的親屬後代。在什葉派的影響下，遜尼派也不得不為倭馬亞王朝時期遭到批判的阿裏“平反”，但是其在遜尼派信徒中的地位還是不能與什葉派相比。
順便說一下，阿裏和法蒂瑪所生的子女後代，是先知穆罕默德的唯一後裔。什葉派尊崇阿裏及其子孫，並不意味“聖裔”都自動成為什葉派。例如元朝名臣鹹陽王賽典赤贍思丁是先知聖裔，但並無任何證據表明贍思丁是什葉派。
出於曆史原因，什葉派的一個顯著特點是悲情主義和所謂彌賽亞（救世主）情結，常常表現出很強的宗教熱情。在卡爾巴拉朝聖期間見到的自我鞭笞和號哭，是典型例子。什葉派被認為比遜尼派激進，多半是出於這一宗教感情。
什葉派不承認阿裏之前三個哈裏發的合法性，有額外的宗教節日，婚姻規定有差別等等。此外和遜尼派的具體宗教儀式差別不是太大。
什葉派的起源悠久，並且在回教世界的分布廣泛，但是它基本上一直是個少數派，為什麼能在波斯灣地區成為主導性的多數力量呢？這個問題，和伊朗曆史密切相關。
伊朗和其他中東回教國家的一個關鍵差別，是它不同於阿拉伯文明的“先伊斯蘭”文化，這一古老文化播及的範圍，從埃及和兩河流域，一直延伸到東亞。
什葉派的一個重要轉機，是1258年元憲宗蒙哥母弟旭烈兀受命攻占巴格達，處死回教阿巴斯王朝最後一任哈裏發，遜尼派主流幾遭滅頂打擊，群龍無首，長期受壓製的什葉派得到前所未有的發展機遇。
旭烈兀後來經兄長元世祖忽必烈封授，建立伊朗伊利汗國，其主要謀士便是什葉派。學者們因此認為：蒙古征服是什葉派十二伊瑪目宗在伊朗紮根的時代。
後來庫爾德族薩法維家族在伊朗建立薩法維王朝，此時土耳其奧斯曼帝國逐漸征服了大部分阿拉伯地區，奧斯曼蘇丹自封哈裏發，以全世界伊斯蘭教正統領袖自居。