同治十二年（1873年），日本開始侵犯琉球。後來為，中國駐日公使何如璋建議興兵責問日本。李鴻章致函總署說，這是“小題大做，轉涉張皇”。
琉球地處太平洋上的一群島嶼上。明朝洪武年間正式接受中國封號。當時分別封為山南王、山北王和中山王。後來中山王統一，明朝遂封其為琉球王，賜姓為尚，另賜三十六姓於國中。那是15世紀。到了17世紀，日本豐臣秀吉征韓時，派兵去琉球索取征韓費，琉球王拒絕。日本於是派兵30O0人，大戰40天，掠去琉球王逼立誓文，強迫向日本納款，接受了日本封號，成為一個兩麵政權。明亡清繼，琉球受清冊封，仍朝貢不斷，一直接受中華文化。
何如璋於光緒三年（1877）出使日本，並調查琉球問題。光緒四年（1878年）四月，何如璋上書總署和李鴻章，詳述琉球事情本末。他說，日本在同治十一年令琉球王子及三司官到日本祝賀明治天皇親政，忽而敕封琉球王尚泰為日本藩王；次年又一相情願地把琉球與日本郡縣並列；光緒元年（1875年），日本又派兵駐琉球，阻止琉球向中國入貢。琉球王密遣紫巾官尚德宏到中國陳情；何如璋到日後，又有琉球官員拜見，請求援助。他又說，日本從那時到現在已經四年，之所以沒有絕滅其祀，就是怕中國過問，想要等中國不過問時再下手。如果此時中國不表示態度，日本就以為中國膽怯，或者是放棄了。他指出，日本無賴之極，“阻貢不已，必滅琉球，琉球既滅，行及朝鮮……”即使“為台灣計，今日爭之患猶紓，今日棄之患便深也。”中東和好終不可恃。 李鴻章未必看不到這些，但因中國正和俄國爭伊犁，琉球孤懸海外，距日近而距中遠，用大力而爭區區小貢，隻是徒務虛名，主張以淡然態度處之。總理衙門接受他的意見，指令何如璋在日本反複辯論，“據理詰問”。
日本看出中國沒有必爭的決心，決定把琉球滅掉。光緒四年三月初八日（1878年4月10日），日本政府不顧中國駐日公使何如璋一再抗議，悍然並吞琉球，執琉球王尚泰以歸，改琉球為衝繩縣，並且不許駐日的琉球官員接觸中國駐日公使。
光緒五年（1879年）正月，左宗棠有一封專論琉事的奏折，指出琉球在經濟上貧困，“土產亦遠遜日本”；在政治上不敢開罪日本，因與日本島嶼相連，地勢相迫，成為甥舅之國。結論說，日本並兼琉球“亦在意中”，中國可“置之不論”。
三月，李鴻章進京參加同治皇帝和皇後的葬禮。事後，李鴻章因為帝後敬題神主，恭恪辦事，太後特賞加太子太傅銜。這時的李鴻章真是“中外係望，聲出政府之上，政府亦倚辦之”的權臣。
辦理葬事期間，他順便同恭親王等中樞大臣就琉球問題進行了研討。閏三月初，李鴻章回到天津。
美國前任總統格蘭特（UlyssesS.Grant）來遠東旅遊，先到中國。他在北京見到了恭親王奕，受到熱情款待。恭王請他幫助調解琉球問題。他滿口答應。
光緒五年四月二十三日（1879年6月12日），格蘭特到天津，下午四點，帶領隨員來見李鴻章。李鴻章主動向他介紹了琉球事件的前因後果，以極誠懇的態度對格蘭特說： 本人有好幾點道理要奉告。第一，琉球向來臣事中國，又和美國訂有商約，現在日本這樣做法，對中國是萬萬下不去，即使對美國也不好看。譬如歐洲比利時、丹麥等小國，與各國立有約章，無論哪一國斷不能一舉把它廢掉。第二，美國與中國通商，必須由太平洋過橫濱至上海；今日本如此強橫無理，難保不至失和地步，一經失和開戰，則橫濱各口岸的美商船隻斷難順利行駛。是日本滅琉球，不但和中國啟釁，也是搗亂中美間通商大局。第三，閣下聲名洋溢，中西各國，人人欽仰。這回遊曆中東，恰好遇到這事，如能從旁妥協調處，免致開釁，不但中國感佩，世界各國聽到了，也一定稱道高義。不然的話，或疑閣下意存觀望，不免有損令名了。
格蘭特被這幾句高帽子話慫動了，說：“中堂所言，都是正道理。我最怕各國失和動起刀槍來，如好好商量把事情調整自了，大家都有益處。”
李鴻章又說： 照中美條約第一款，載有若他國有什麼不公或輕藐的事，一經知照，必須相助從中善為調處等項。現在琉球的事，日本是不是不公及有輕藐中國之處呢？
格蘭特仔細地看了一遍中美條約，說：“實在是輕藐而且不公了。美國如果出麵調處，對條約原意也正恰合。”
李鴻章索性把中日條規第一款的規定提示給他注意：“兩國所屬邦土，各宜互相尊重，不得稍有侵犯，共策安全。”
這時，美國駐津副領事畢德格插話說，“可惜立約時，未把朝鮮琉球等屬國，詳細提明。”
李鴻章告訴他：“照中國文字說，邦，屬國也；土，內地本土也。言邦即所有屬國包括在內的。”
於是，格蘭特說：“琉球自為一國，日本竟把它吞滅了，以擴張疆土；中國所爭的是土地，不專為朝貢，自是合理。將來能另立專條才好。”
李鴻章高興地說：“閣下所見極是，拜托拜托！”
格蘭特在天津逗留兩個星期，李鴻章對他做了很多工作。
格蘭特在美國南北戰爭中曾作過北軍司令，並代表北方接受南軍投降，結束了長達四年的南北戰爭。1869年，他當選為美國第十八屆總統，1877年卸任。在任期內致力於國內恢複，通過了著名的“複興法案”，並懲處以任何方式剝奪黑人公民權的任何人。以此，他成了美國頗負盛名的政治家。1879年來遠東遊曆。李鴻章資格也不低，在國內勘亂中立了大功，封為一等肅毅伯，直隸總督兼北洋大臣，欽差大臣，並由武英殿大學士晉為文華殿大學士，又兼兵部尚書，所辦都是海防交鄰大政。
因此二人相見，頗有英雄遇英雄之感，格蘭特要求與李鴻章交換照片。正好李鴻章剛剛被賞與太子太傅，請名家繪製了一張彩色畫像，便親手簽字相贈。這張畫像在格氏家中珍藏近百年，是十二寸，身穿便服淺橄欖色綢袍，外罩深藏色馬褂，足登粉底朝靴，端坐在鋪有紅氈的太師椅上，左手扶椅把手，右手待折扇，座旁一茶幾，上放茶盅，線裝書和盛開的石榴花。題字為：“大清欽差大臣，太子太傅、文華殿大學士、兵部尚書、直隸總督、一等肅毅伯李，奉送大美前君主格”。李鴻章的這幅畫像多次被報刊複製。
五月十五日（7月4日），格蘭特到了日本。日本也加意籠絡他，安置他住在海濱行宮，每天派親王大臣前往，全力照料。 格蘭特曾經向日本當局直言琉球屬於中國，日本占領是不對的。而日本則拿出當年《中日北京台事專條》來，指出其中一句：“茲以台灣生番，曾將日本國屬民妄為加害”。以此說明中國已經承認琉球人是日本的屬民。其實這完全是曲解，當時，台番所殺的有琉球人，也有日本人。台事專條中所說妄為加害的日本人，不包括琉球人。日本不過是故意混淆而已。日本又說，琉球在幾百年前就屬於日本，日本願與中國談判此事，隻因何公使前次行文外務省，措詞不當，有傷日本體麵，如能撤回此文，才能開議。這時又有個英國人巴夏禮，曾經在第二次鴉片戰爭中被清政府扣押為人質，以致始終對中國不友好，現在跑到日本去仍然蓄意挑撥。真把格蘭特弄糊塗了。格蘭特給李鴻章來了兩封信，一是六月十四日（8月1日），一是七月初六日（8月23日）。詳述在日調處經過，勸告中國自強。第二封信說： 我到日本以後，屢次會晤內閣大臣，將恭親王與李中堂所托琉球之事妥商，設法使中日兩國不至失和。看日人論琉事，與在北京天津所聞情節微有不符。雖然，日本確無要與中國失和之意，在日人自謂琉球係其應辦，並非無理，但若中國肯讓日人，日人亦願對中國退讓。足見其本心不願失和。
從前兩國商辦此事有一件文書，措語太重，使其不能轉彎，日人心頗不平；如此項文件不肯撤銷，以後恐難商議。如肯先行撤回，則日人悅服，情願轉派大員與中國特派大員妥商，必要求一萬全之策，俾兩國永遠和睦。接下去他勸中國自強：“我甚盼中國亟求自強。我深知通商各大國內有那般奸人，願中國荏弱，他好乘機圖得便宜。我實有愛惜兩國百姓的誠心，不得不苦口奉勸，勿中那般奸人覬覦之計。
格蘭特以為日本真想與中國和好，是他的天真，但他看出有人在撥弄是非，告訴中國要小心，是他的好意。他的調停隻好不了了之。李鴻章看到這封信，知道調停沒有希望了。
恭親王依格蘭特的意思，請日本來商談。日本卻不來，說琉球問題是日本的內政。這年冬天，一個號稱中國通的日本人竹添進一以私人身份來到天津，和李鴻章進行詩文唱答。
十月二十日（12月3日），他又來與李鴻章筆談。他說，琉球屬於日本，有誓書為證，琉球也受中國冊封，不過如同西方國家受羅馬教皇加冕一樣。又企圖轉移視線，說近來德國有意覬覦琉球和台灣。如果中日失和，前景不堪設想。李鴻章明白他這一套，駁斥說：“琉球屬日，不見典籍；其稱兩屬，為的是恐日本麵子下不去，無以轉圜而已。”竹添進一自討沒趣，臨走時，答應李鴻章回國去向日本內閣諸大臣疏通疏通。
光緒六年二月十六日（1880年3月26日），他又來天津謁見李鴻章，並且拿出一個說帖。大意說，琉球屬於日本已久，如果中國對日本友好，應該讓日本人和西洋人一樣進入中國內地通商；能如此，則日本可以將琉球的宮古和八重山兩群島定為中國所轄，等等。
李鴻章在此之前已經得到何如璋報告，日本外務卿井上馨曾經談到退讓，但沒有提出條件；美國駐日公使平安也說過，格蘭特曾向日本建議把琉球三分，以北島歸日，以南島歸華，以中島歸琉球讓其自主。李鴻章注意到格蘭特兩次來信都沒有提到，現在竹添所說的是把山南的兩個最貧瘠的島子給中國，想以此換取最惠國待遇和通商條款，而對保存琉球國權一字不提，難保不另有詭計。所以他把這件說帖轉給總理衙門。
總署在得到日本新任公使的印證後，又征求了重臣左宗棠、劉坤一、李鴻章的意見。他們都主張中國做興滅繼絕的好事，把二島要過來，交給琉球王。
這時，又有清流派名士張之洞鑒於俄國正與中國交涉伊犁問題，建議聯日製俄。所以總署於九月與日使議定琉球專條、加約、和憑單三項草稿，並預定於光緒七年（1881）正月交割兩島，二月開辦加約的事宜。
這時，另一個清流派人物陳寶琛上折，堅決反對這個辦法。他認為聯日製俄的主張實為大錯。日本建議以兩島換取最惠國待遇和通商權利，實是一個騙局，中國不要墮其術中。所歸南島，皆不毛之地，歸如不歸，如果以此地分封給琉王尚氏的後代，則又貧不能守，日後仍必為日人所並吞；況且，琉案一結，下一個受害的就是朝鮮，對日條約上要改，對巴西等國的條約也要改，中國自道鹹以來，屢為西人所逼，訂立條約皆出國際法之外，惟對日本和對巴西條約經曾國藩和李鴻章力爭才把最惠國待遇條款取消，這次日本帶頭衝破藩離，中國又怎麼對付其他國家？ 陳寶琛這一奏，清廷又是議論紛紛。最後，清廷以李鴻章熟諳外交，了解日本情形，又是此案原辦之人，諭令由他統籌全局，確定辦理此案的方針。
李鴻章與他的幕僚反複斟酌，參考何如璋的報告和格蘭特的來信，全麵分析此案，並提出應付方針。然後由薛福成寫出初稿，又由李鴻章修改了幾次。十月初九日（11月11日）入奏。內稱： 日本公使六戶璣屢在總理衙門催結琉案，明知中俄之約未定，意在乘此機會，圖占便宜。臣愚以為琉球初廢之時，中國以體統攸關，不能不亟理論。今則俄事方殷，中國之力暫難兼顧，且日人多所要求，允之則大受其損，拒之則多樹一敵，惟有用延宕之一法，最為相宜。蓋此係彼曲我直之事，彼斷不能以中國暫不詰問而轉來尋釁。使俄事既結，再理琉案，則力專而勢自張。