學習要點
本章主要論述了有關藥物不良反應的基本概念、分類和發生機製；不良反應的識別與監測；不良反應和藥源性疾病的防治原則等內容。要求掌握藥物不良反應的概念及分類；熟悉藥物各型不良反應的相關因素、不良反應的監測方法；了解藥物不良反應與藥源性疾病的防治原則。
第一節 基本概念
我國《藥品不良反應監測管理辦法》對藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）定義為：合格藥品在正常用法、用量下出現的與用藥目的無關的或非預期的有害反應。藥物不良反應不包括藥物過量、藥物濫用和治療錯誤。將藥物不良反應限定為正常藥物治療同時伴有的風險，便於不良反應監測報告製度的建立健全和藥物監測工作的順利開展。
藥物不良事件（adverse drug evert，ADE）：是指在藥物治療期間發生的任何不利的醫療事件。ADE不一定與藥物治療有因果關係，它包括了ADR、藥品標準缺陷、藥品質量問題、用藥失誤和藥品濫用等。ADE在新藥的安全性評價中具有實際意義，有些情況下，不良事件與用藥治療在時間上相關聯，但是其中的因果關係並不能馬上確立，為最大限度降低人體用藥的風險，對有重要臨床意義的藥物不良事件也要進行監測，以進一步明確事件與藥物之間的因果關係。
知識鏈接：藥物不良反應研究的發展
藥物不良反應的最初研究始於1877年英國的曼徹斯特會議，會議首次報道了與氯仿麻醉有關的突發死亡事件。當時氯仿被廣泛應用於全身麻醉，一度被認為與威士忌和水一樣安全。而後不斷有臨床實例證實，大劑量使用氯仿可引起呼吸抑製，小劑量使用可提高心肌對兒茶酚胺物質的敏感性，引起心律失常。會議正式提出報告認為氯仿是危險藥物，應禁止使用。
20世紀早、中期，世界範圍內出現了多起嚴重藥害事件，1937年氨苯磺胺酏劑在美國上市銷售，上市後2個月內引起258人中毒，其中因嚴重腎損害而死於尿毒症者107名。
1961年10月，在基爾的婦產科會議上報道了舉世震驚的“反應停”事件：西德、澳大利亞、日本等多國婦女在懷孕初期服用了當時被認為是安全的沙利度胺（又名“反應停”）治療妊娠反應，結果造成了數以萬計的海豹肢畸形嬰兒出生的悲慘藥害災難。“反應停”事件使藥物不良反應真正引起醫藥界的廣泛重視，喚醒了世界對藥物安全性問題的認識，此後許多國家紛紛加強了對藥品上市前的安全性試驗和上市後的不良反應監測工作。
意外不良反應（unanticipated adverse reaction，又稱非預期不良反應）：是指不良反應的性質和嚴重程度與藥品說明書上的標記、藥物上市的批文不相符，或者是根據藥物本身的特性未能預料的不良反應。這類不良反應在上市前的臨床試驗中（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）未被認知，在上市後臨床應用過程中對人體造成傷害，是上市後藥物不良反應監測（Ⅳ期臨床）的重要內容。
當藥物引起的不良反應持續時間比較長，或者發生的程度比較嚴重，造成某種疾病狀態或機體組織器官發生持續的功能性、器質性損害，則稱為藥源性疾病（drug induced disease，DID，又稱藥物誘發性疾病）。藥源性疾病是由於藥物本身、藥物使用者（醫師）、藥物接受者（患者）等方麵的原因，造成藥物對機體健康的直接損害。若能及早發現及時治療，絕大多數藥源性疾病可以減輕症狀或者痊愈。如果不能及時發現，或治療措施不當、搶救不力，可能引起對機體的不可逆性損害，甚至終生殘疾乃至死亡。與藥物不良反應不同的是引起藥源性疾病的藥物並不限於正常的用法和用量，它還包括由於超量、誤服、錯誤應用以及不正常使用藥物等情況所造成的機體器官器質性損害。
正確認識藥物作用的兩重性，對已發生的藥物不良反應或藥源性疾病盡早做出準確的診斷，並及時采取必要的治療措施，保證用藥安全、有效，降低病殘率、病死率，減少經濟損失，具有十分重要的意義。
第二節 藥物不良反應的類型和原因
一、藥物不良反應的類型
根據Davies分類法，藥物不良反應可分為A型藥物不良反應和B型藥物不良反應兩大類。
1.A型藥物不良反應（量變型異常）
此類不良反應的發生以藥動學為基礎，是藥物固有作用的增強和持續發展的結果，由藥物本身和（或）其代謝物引起。其特點呈劑量依賴性，能夠被預測，發生率較高但死亡率較低。副作用、毒性反應、後遺效應、繼發反應、首劑效應和撤藥反應等均屬此類。
2.B型藥物不良反應（質變型異常）
此類不良反應為藥物對個體的異常作用或個體對藥物的異常反應，與藥物的藥理作用無關。其特點是與用藥劑量無關，難以被預測。此類反應難以在常規的藥理、毒理試驗中發現，發生率低但死亡率高。藥物的過敏反應、特異質反應、致癌、致畸、致突變等反應均屬此類。
知識鏈接：藥物不良反應的新分類
鑒於傳統分類方法的種種局限，有些專家提出了對藥品不良反應新的分類方法，並根據不同反應的英文名稱第一個字母進行排序，共有9類。
A類反應（augmented reaction，擴大反應）是藥物對人體呈劑量相關的反應，它可根據藥物或賦形劑的藥理學和作用模式來預知。
B類反應（bugs reaction，過度反應或微生物反應）即由促進某些微生物生長引起的不良反應。如抗生素引起的腸道內耐藥菌群的過度生長等。
C類反應（chemical reaction，化學反應）許多不良反應取決於藥物或賦形劑的化學性質而不是藥理學作用，它們以化學刺激為基本形式，致使大多數患者在使用某製劑時會出現相似的反應。
D類反應（delivery reaction，給藥反應）許多不良反應是因藥物特定的給藥方式而引起的，該反應不依賴於製劑成分的化學或藥理性質，而是劑型的物理性質和（或）給藥方式所致。
E類反應（exit reaction，撤藥反應）該反應隻發生在停止給藥或劑量突然減小後，該藥再次使用時可使症狀得到改善，反應的可能性更多與給藥時程有關，而不是與劑量有關。
F類反應（familial reaction，家族性反應）此類不良反應具有家族性，反應特性由家族性遺傳疾病（或缺陷）決定。
G類反應（genetic toxicity reaction，基因毒性反應）一些藥物能損傷基因，出現致癌、致畸等不良反應。
H類反應（hypersensitivity reaction，過敏反應）可能是繼A類反應後最常見的不良反應，類別很多，它們不是藥理學所能預測的，也與劑量無關，因此減少劑量通常不會改善症狀，必須停藥。
U類反應（unclassified reaction，未分類反應）此類不良反應機製不明，如藥源性味覺障礙、辛伐他汀的肌肉反應和吸入性麻醉藥物的惡心嘔吐等。
二、藥物不良反應的原因
（一）引起A型藥物不良反應的有關因素
1.藥動學方麵
（1）藥物吸收：藥物相對分子質量大小、脂溶性高低、胃腸功能狀態、胃腸道pH值、膽汁多少、機體首過消除能力等因素均可影響藥物吸收。這些因素會使患者用藥出現明顯的個體差異，當血藥濃度過高就會引起A型藥物不良反應。
（2）藥物分布：影響藥物在體內分布的主要因素是血漿蛋白結合率以及藥物與組織的親和力。若藥物與血漿蛋白結合減少，體循環中遊離藥物濃度增加，使藥物作用增強，可產生A型不良反應。有些藥物與組織特異性結合，也引起A型不良反應。如四環素和新形成的骨螯合，產生四環素鈣正磷酸鹽絡合物，對新生兒可引起骨骼生長抑製，牙齒變色和畸形，但對成人則無明顯影響。
（3）藥物代謝：大多數藥物通過肝髒酶係代謝失活。當肝髒的代謝能力下降，藥物的代謝速率減慢，造成藥物在體內蓄積，引起A型藥物不良反應。肝藥酶誘導劑能誘導肝藥酶活性增強，使機體對該藥物和其他藥物的代謝速率加快，常可使藥物穩態濃度降低，為了達到和維持原有療效，必須加大劑量，一旦停用肝藥酶誘導劑，原藥物的血藥濃度隨即升高，產生不良反應。肝藥酶抑製劑可使藥物在體內的代謝滅活減少，使經肝髒代謝的藥物蓄積而出現A型不良反應，如氯黴素通過酶抑製作用減慢苯妥英鈉的代謝，使後者的血藥濃度提高4~5倍。
乙酰化是許多藥物在體內的重要代謝途徑，如磺胺類、異煙肼、普魯卡因胺等。藥物乙酰化速率取決於遺傳因素，呈現遺傳多態性，表現為快型和慢型兩種。慢乙酰化型患者可能因體內缺乏乙酰化酶，藥物消除速率較慢，易引起A型不良反應。例如，慢乙酰化型患者服用異煙肼，引起外周神經炎的比率約為23%，而快乙酰化型患者該反應的發生率僅為3%。
（4）藥物排泄：多數藥物以原形或經肝髒代謝後由腎髒排出，如果藥物排出速率減慢，血漿半衰期延長，則易發生A型藥物不良反應。嬰幼兒、老年人、低血容量休克及腎髒疾病患者，因腎小球濾過率降低，藥物或其代謝產物排泄變慢，使用治療指數較低的地高辛、氨基糖苷類抗生素等藥物須特別注意。有些藥物經腎小管分泌排出，如果兩種藥物的分泌機製相同，合並用藥時可發生競爭性抑製，其中一種藥物的排泄因此而減慢，產生A型不良反應，如丙磺舒可競爭性抑製青黴素G從腎小管分泌，使青黴素G的排泄減慢。
2.藥效學方麵
有些藥物不良反應的產生主要是由於機體靶器官的敏感性增強所致，如乙諾酮本身不具有抗凝作用，但與華法林合用時能增加後者對肝髒受體部位的親和力，加強華法林的抗凝作用而出現A型不良反應，表現為自發性出血或出血傾向。
藥物不良反應的產生受機體生理調節係統或疾病狀態的影響。如當副交感張力增高時，阿托品加快心率的作用更明顯。普萘洛爾並不明顯增加正常人的氣道阻力，但支氣管哮喘患者因氣道的高反應性，使用普萘洛爾可誘發哮喘發作。
3.患者方麵