學習要點
本章介紹藥物之間相互作用的因素，疾病狀態下對藥物的藥效學、藥動學的影響，以及疾病狀態下臨床用藥原則。要求掌握藥物之間影響治療效果的因素，疾病改變藥物作用的主要方式；熟悉肝腎疾病狀態下藥動學、藥效學的變化；了解疾病影響藥動學、藥效學的典型實例以及主要髒器病變情況下的用藥原則。
第一節 概述
臨床治療過程中，使用藥典推薦的標準劑量方案治療，大多數情況下都能獲得良好的治療效果，但有時候會出現治療效果減低或無效；治療效果增強，甚至出現毒性反應增加等情況。治療效果的變化除與藥物本身理化性質改變有關之外，還與遺傳因素、精神因素、時間因素、藥物之間相互作用的因素、疾病本身因素等都有關係。
20世紀50年代開始，國外開始研究遺傳因素對藥物反應的影響，逐步建立遺傳藥理學。研究發現由於染色體遺傳變異，一方麵使某些藥物代謝的關鍵酶缺乏或異常，致使肝髒對藥物的清除能力下降，甚至不能進行正常的代謝，或對藥物的首過效應降低，使生物利用度增高，藥物的血藥濃度增高，或在體內滯留時間過長，藥效增強不良反應和毒性亦增多。另一方麵由於機體的某項遺傳缺陷，影響組織器官或受體對藥物的反應，如G6PD缺乏症的患者，使用磺胺類藥物、伯氨喹等，可引起溶血性貧血。
精神因素對藥物作用也有明顯影響，如高血壓的藥物臨床試驗中，經常可以看到安慰劑對某些患者有明顯的降壓療效，稱為“安慰劑效應”。研究結果表明，在治療過程中患者情緒穩定，對疾病充滿信心，對藥物的反應則相對較好。反之，患者對治療信心不足，情緒不穩定，甚至對醫師缺乏信任，則治療效果較差。
有些藥物在不同的時間服用會產生不同的效果，這是因為人體的生理活動隨季節和時間的改變會發生有規律的周期性變化，時辰藥理學就是研究藥理作用節律問題的一門藥理學，主要研究時間節律對藥動學和藥效學的影響。目前較熱門的一個研究方向是時辰治療學，按照時間生物學的原理，依據機體生理和病理節律及治療方法的時間節律特點，製訂最適合的治療方案，以取得最佳的治療效果。其主要研究內容包括藥物的擇時治療、擇時放療、擇時免疫治療、腫瘤的擇時化療等。
以上因素的影響，可使疾病的藥物治療過程表現出明顯的個體差異，使用標準劑量方案不一定能獲得良好的治療效果，此外，在疾病的治療過程中往往需要同時使用多種藥物，藥物與藥物之間的相互作用也可影響藥物效應，疾病的病理狀態可使藥物在體內的藥代動力學、藥效學均發生改變，影響藥物作用效果。
第二節 藥物相互作用對藥物效應的影響
藥物相互作用可定義為同時或相繼使用兩種或兩種以上藥物時，其中一個藥物作用的大小、持續時間甚至藥物作用性質受到另一個藥物的影響而發生明顯改變的現象。臨床上藥物相互作用的結果隻有兩種可能：①作用增強（包括療效提高、毒性加大）；②作用減弱（療效降低、毒性減小）。從臨床角度考慮，聯合用藥後療效增強，毒性減小，這是臨床所期待的藥物相互作用；而療效降低，毒性加大是有害的藥物相互作用，應注意避免。故臨床上狹義的藥物相互作用定義為：兩種或兩種以上的藥物在患者體內共同存在時產生的不良影響，這種不良影響是單一用藥時所沒有的。
藥物相互作用十分複雜，按其產生的機製不用，藥物相互作用可分為藥劑學、藥動學和藥效學的相互作用。按其產生相互作用的部位不同，可分為體內、體外的相互作用。體外的相互作用是指藥物尚未進入機體以前，藥物之間由於發生了物理或化學的反應，導致藥物作用發生改變，即通常所說的藥物“配伍禁忌”。本類相互作用多發生於液體製劑之間，主要表現為一種或幾種藥物的沉澱、結晶，或藥物被氧化、分解失效。體內的相互作用主要表現在體內藥物之間發生的藥效學改變和藥動學改變，使藥物效應發生變化。
一、藥效學的相互作用
藥效學的相互作用主要是指影響藥物與受體作用的各種因素，造成兩種藥物聯合應用時，一種藥物改變另一種藥物的藥理效應，產生作用效果的相加、協同或拮抗，但對該藥的血藥濃度並無明顯影響。兩個或兩個以上藥物聯合應用，聯用的效果等於或大於藥物單用效果之和，謂之相加、協同作用；聯用後的效應小於單獨應用其中一種藥物的效應稱之為拮抗作用。藥效學的相互作用可表現為以下幾種形式：
1.影響藥物與受體的結合
同一受體的拮抗劑與激動劑合用將產生競爭性拮抗作用，激動劑的效應明顯減弱，要維持原有的治療效應，須加大激動劑的使用劑量。如阿托品拮抗Ach與M受體結合，普萘洛爾拮抗異丙腎上腺素與β受體的結合等。臨床上可利用這種拮抗作用來糾正某些藥物的毒性反應，如用酚妥拉明治療去甲腎上腺素引起的組織缺血壞死，用納洛酮搶救嗎啡過量中毒等。
2.改變靶部位的敏感性
一種藥物可使組織或受體的靶位對另一種藥物的敏感性增加。例如，排鉀利尿藥可使血鉀水平降低，導致心髒對強心苷類藥物的敏感性增加，易引起心律失常。
3.對神經遞質的影響
藥物可影響神經遞質的合成、貯存、釋放、再攝取以及代謝的各個環節，使其含量增多或減少，從而使合用的藥物藥理效應發生改變。例如，單胺氧化酶抑製劑（MAOI）在去甲腎上腺素能神經末梢部位與藥物發生相互作用，可引起血壓升高，甚至引起高血壓危象。
4.藥理效應的相加、協同或拮抗
兩個具有相似藥理作用的藥物聯合應用，藥物效應可出現相加或協同。例如，聯合應用具有中樞抑製作用的藥物（鎮靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神病藥、抗組胺藥等）可引起極度嗜睡，加重中樞抑製。藥理作用相反的藥物合用可出現藥物效應的拮抗。如大劑量氯丙嗪治療精神分裂症時引起的錐體外係不良反應可用苯海索對抗。
二、藥動學的相互作用
藥動學的相互作用是指聯合用藥中一種藥物使另一種藥物的藥代動力學過程發生改變，從而改變藥物的血藥濃度，改變藥物的效應大小。包括藥物的吸收、分布、生物代謝和排泄4個過程的相互作用。
（一）吸收過程中的相互作用
藥物在胃腸道吸收時相互影響的因素有：
1.胃腸道pH值的影響
胃腸道pH值的變化可影響藥物解離度和溶解度的大小，從而影響藥物吸收的程度和速度。如抗酸藥（奧美拉唑、雷尼替丁等）可提高胃腸道的pH值，使弱酸性藥物（水楊酸類、巴比妥類、磺胺類等）的解離度增大，阻礙其吸收。胃腸道pH值的升高還可減少藥物在胃內的溶解度，使其吸收減少。如雷尼替丁和酮康唑合用，酮康唑的吸收量可減少50%以上。
2.胃腸道功能的影響
藥物主要在小腸上段吸收，改變胃排空速度或腸蠕動速度的藥物能影響其他口服藥物的吸收。例如，多潘立酮、甲氧氯普胺可促進地西泮、鋰鹽、對乙酰氨基酚在胃腸道的吸收；而抗膽堿藥（阿托品、6542等）可延緩利多卡因、對乙酰氨基酚的吸收。
3.藥物理化性質的影響
有些藥物同時服用可相互結合，形成大分子的螯合物或絡合物，使吸收減少，作用效果減低。如含有Ca-2+、Fe-2+、Mg-2+、Al-3+、Bi-3+等陽離子的藥物可與四環素類抗生素發生絡合反應而嚴重影響其吸收。藥物被吸附劑（藥用炭、白陶土等）吸附後吸收減少，可利用這一特點治療藥物中毒。
4.胃腸道環境的改變
細胞毒性抗腫瘤藥物如甲氨蝶呤、長春堿等可破壞腸壁黏膜，從而妨礙其他藥物吸收。腸道內正常的寄生菌群可參與合成維生素K或滅活某些藥物（如地高辛），如口服廣譜抗生素抑製腸道菌群後，可使維生素K合成減少，增強香豆素類口服抗凝藥的作用，也可使地高辛血藥濃度明顯增加，作用增強，為避免藥物不良反應隨之增加，可適當減少藥物使用劑量。
（二）分布過程中的相互作用
藥物吸收入血後，大多數不同程度的與血漿蛋白可逆性結合，能影響藥物與血漿蛋白結合率的因素，可使遊離型藥物增加，作用增強，不良反應增多。
1.競爭蛋白結合部位
大多數藥物與血漿白蛋白非特異性結合，兩藥聯合應用時，可在蛋白結合部位發生競爭，結合力強的藥物可將結合率弱的藥物從血漿蛋白結合部位上置換出來，使後一種藥物的遊離型增多。由於遊離型藥物才有藥理活性，因此，這種置換作用必然對藥物效應產生一定的影響。
2.組織結合位點上的競爭置換
組織結合位點上也可出現類似的競爭置換作用，如奎尼丁能將地高辛從其骨骼肌的結合位點上置換出來，增高地高辛的血藥濃度，同時也還可影響地高辛經腎排泄，引起心律失常。
3.改變組織血流量
某些藥物可通過改變組織的血流量而影響另一藥物的組織分布。例如，去甲腎上腺素減少肝血流量，使利多卡因在肝髒的分布量減少，代謝減慢、減少，血藥濃度增高。
（三）影響藥物代謝的相互作用
大多數藥物在肝髒的生物代謝需要酶的參與，故藥物代謝的相互作用較為常見，這類相互作用主要涉及細胞色素P450酶係的誘導與抑製，酶誘導劑（苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等）可加快藥物在肝髒的代謝滅活，使其作用減弱；酶抑製劑（異煙肼、氯黴素等）可減慢藥物的代謝速率，使其作用增強。
（四）排泄過程中的相互作用
藥物排泄過程中的相互作用主要是一種藥物影響腎小管的pH值、幹擾腎小管的主動轉運機製或影響腎髒的血流量，從而影響其他藥物經腎排泄。
1.改變尿液的pH值
尿液pH值的改變可影響藥物的解離度，進而影響藥物在腎小管的重吸收。例如，弱酸性藥物在堿性環境中解離度增高，重吸收減少，排泄增多，而在酸性環境中解離少，排泄減少減慢。臨床可利用這一特性，用碳酸氫鈉堿化尿液來促進弱酸性藥物排泄，用於解救弱酸性藥物中毒。