學習要點
本章介紹了妊娠和哺乳婦女臨床用藥、小兒用藥、老年人用藥等特點。要求掌握孕婦、小兒和老年患者的生理特點及其對藥物作用的影響。熟悉致畸藥的概念與常見致畸藥物，小兒藥物治療中的常見問題。了解哺乳期用藥應注意的問題，小兒劑量計算。
第一節 妊娠期及哺乳期婦女的臨床用藥
妊娠及哺乳是女性的特殊生理階段，在妊娠期和哺乳期用藥，除需考慮藥物對孕婦及哺乳婦女本身的藥物效應外，還應考慮到孕婦用藥可影響胎兒，哺乳期婦女用藥可影響乳嬰，故妊娠及哺乳婦女的臨床用藥應予重視。
一、妊娠期婦女臨床用藥
（一）藥物代謝動力學
在妊娠過程中，母體、胎盤、胎兒三者相互關聯，胎盤作為橋梁聯係母體與胎兒，承擔物質的轉運作用。因此，妊娠婦女用藥後，藥物不僅存在於母體，也可以通過胎盤進入胎兒體內，對胎兒產生影響。
1.藥物在妊娠母體內的藥動學
在妊娠期，母體的生理、生化功能與非妊娠期有很大差別，此時用藥能影響藥物的作用和藥物在體內的過程、表現為以下幾方麵：
（1）吸收：妊娠早、中期，受孕激素的影響，胃酸分泌減少，胃腸蠕動減慢、減弱，胃排空時間延長，使口服藥物吸收速度延緩，達峰時間後延，血藥峰值濃度常偏低。另外，妊娠早期的早孕反應出現惡心、嘔吐等，可使藥物吸收減慢減少。有些嘔吐頻繁的孕婦，其吸收效果更差。
（2）分布：妊娠期婦女血漿容積增加35%~50%，故藥物表觀分布容積明顯增加。進入體內的藥物被稀釋，血藥濃度降低。就此而言，孕婦的藥物需要量應高於非孕期婦女。但是由於妊娠期婦女血漿白蛋白減少，以及妊娠期很多蛋白結合部位被內分泌激素所占據，而使血漿蛋白結合能力下降，可造成血中遊離型藥物比例增多，使藥效增強，不良反應增多。還應注意，遊離型藥物易跨膜轉運透過胎盤，影響胎兒。妊娠期遊離型增加的常用藥物有：地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、利多卡因、呱替啶、地塞米鬆、普萘洛爾、水楊酸、磺胺異唑等。故上述藥物應用須謹慎。
（3）生物轉化：妊娠期肝血流量增加，且肝微粒體酶活性受孕激素影響而增高，對藥物的代謝加快，故妊娠期使用苯妥英鈉、苯巴比妥、乙琥胺、卡馬西平等藥物，用藥劑量應比非孕期有所增加。而妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁淤積，主要經膽汁排泄的藥物如紅黴素、四環素等排出減慢，從肝清除速度減慢。
（4）排泄：妊娠期婦女隨心搏出量和腎血流量的增加，腎小球濾過率可增加約50%，而腎小管重吸收功能變化不大，故腎的肌酐清除率相應增加，一些主要以原形經腎排泄的藥物或活性代謝物排泄增多，排泄速度加快。如青黴素類、氨基糖苷類、地高辛、碳酸鋰等，其中地高辛的平均穩態濃度在此期間僅為分娩後的一半。故孕婦使用主要經腎排泄的藥物時，可適當增加用量。但妊娠高血壓症孕婦因其腎功能受影響，藥物排泄減慢減少，可使藥物易在體內蓄積，應予重視。
2.藥物在胎盤內的藥動學
胎盤由羊膜、葉狀絨毛膜和底蛻膜構成，是胎兒與母體間進行物質交換的重要器官。羊膜構成胎盤的胎兒部分，是胎盤的最內層。底蛻膜構成胎盤的母體部分。而中間的葉狀絨毛膜才是胎盤的主要轉運功能部分，它起著物質交換、生物轉化、屏障保護和合成分泌某些內分泌激素的作用。
從受精後第3周起，胎盤循環開始建立並逐漸完善。此時經母體所給予的藥物必須通過胎盤才能進入胎兒循環。胎盤對藥物的轉運，受藥物理化性質的影響。一般來說，脂溶性高、分子量小、解離度小、血漿蛋白結合力低的藥物，比較容易通過胎盤進入胎兒體內。此外，藥物進入胎兒循環的速度和程度，還與胎盤血流量、胎盤組織的厚度以及胎盤的功能狀態有關。例如，子宮收縮、孕婦體位改變、臍帶受壓等情況，可使胎盤血流量減少而影響藥物轉運。隨著妊娠的發展，絨毛膜的數目越來越多，使母體與胎兒的接觸麵積越來越大，可達12~14；且胎兒血管與絨毛間隙的組織厚度從妊娠早期的25m變到足月時的3~6m，有利於藥物的擴散。故在妊娠後期（妊娠27周後）大部分藥物皆可通過胎盤到達胎兒體內。
胎盤具有活躍的合成物質的能力，主要合成激素和酶，胎盤上眾多的酶係統，具有生物合成和降解藥物的功能。有些藥物通過胎盤生物轉化後活性降低，有些則活性增加。實驗證明：天然或人工合成的腎上腺皮質激素，如潑尼鬆經胎盤轉化為失活的11酮衍生物，而地塞米鬆可不經生物轉化直接進入胎兒體內。因此，臨床上治療孕婦疾病，可用潑尼鬆；治療胎兒疾病，宜用地塞米鬆。當妊娠合並子癇、先兆子癇、糖尿病、母體有嚴重的全身感染或中毒時，胎盤組織可發生病理性改變，使胎盤的轉運功能發生改變，可出現營養物質的轉運及滲透減少，也可能出現胎盤屏障功能受破壞，正常情況下不能通過的藥物在此時可透過胎盤，影響胎兒的發育。
3.藥物在胎兒體內的藥動學
胎兒的胎盤屏障並不能阻隔藥物透過胎盤，臨床上大多數藥物都能透過胎盤影響胎兒的生長發育。能影響藥物透過胎盤的因素有：藥物的脂溶性；藥物分子量的大小；藥物的解離程度；藥物與血漿蛋白的結合力以及胎盤的血流量。
胎兒各組織器官正處於分化發育階段，其功能尚未健全，藥物在體內的分布、生物轉化和排泄與成人有很大差別。
（1）吸收分布：藥物由胎盤經臍靜脈血轉運進入胎兒體內，胎兒的肝、腦等器官體積占全身體積的比例相對較大，流經肝、腦的血流量多，有60%~80%血流進入肝髒，故肝內藥物分布量較其他器官為多，而藥物經過肝髒時也可存在首過效應。胎兒體內血漿蛋白含量較低，藥物與蛋白結合少，故組織中的遊離型藥物增多；且胎兒的血腦屏障發育不全，藥物較易進入中樞神經係統，影響大腦發育。藥物除經胎盤臍靜脈進入胎兒體內之外，也可經羊膜進入羊水，由於羊水中蛋白含量僅為母體蛋白值的1/20~1/10，故羊水中的藥物多以遊離型存在，在胚胎12周之後，伴隨著胎兒的吞咽動作，藥物可被胎兒吞咽進入胃腸道，進而吸收進入血循環，後由機體少量代謝隨尿排出，部分代謝物又可被胎兒吞咽重吸收進入胎兒循環，這就是所謂的羊水腸道循環。此外，胎兒皮膚也可以從羊水中吸收少量藥物。
（2）生物代謝：肝髒是胎兒進行藥物生物轉化的主要器官，但其功能僅為成人的30%~40%，且胎兒肝髒中缺乏催化藥物結合反應的酶，特別是葡萄糖醛酸轉移酶，故對一些藥物如水楊酸鹽解毒能力差。酶的缺乏，對藥物代謝能力低，可導致某些藥物的胎兒血藥濃度高於母體，如孕婦使用乙醚、鎂鹽、巴比妥、維生素B和維生素C後，檢驗發現胎兒體內藥物血藥濃度可較母體高出1倍甚至數倍，易達到中毒濃度。多數藥物在胎兒體內經代謝後，代謝產物活性下降，但少數藥物代謝後具有明顯毒性作用。例如，苯妥英鈉在肝藥酶的作用下，經代謝轉換成為對羥基苯妥英鈉，該產物可幹擾機體葉酸代謝過程，競爭抑製核酸合成酶，引起致畸作用。
（3）排泄：妊娠11~14周開始，胎兒腎具有排泄功能，但胎兒腎功能發育不全，腎小球濾過率甚低，腎髒排泄藥物的功能極差，胎兒進行藥物消除的主要方式是藥物及其代謝物經胎盤轉運回母體，由母體代為消除。但藥物經生物轉化後可形成極性大而脂溶性低的代謝物，這些代謝物不易通過胎盤屏障，難以向母體轉運，致使代謝物在胎兒體內蓄積並引起毒害作用。如地西泮的代謝物甲基地西泮易在胎兒肝髒蓄積，而沙利度胺（反應停）引起的“海豹肢”畸形，就是由於代謝形成的水溶性代謝產物在胎兒體內蓄積所致。
（二）妊娠期的合理用藥
妊娠期婦女可能使用各種藥物，有報道稱孕婦在妊娠期至少用過一種藥物者占90%。其中以止吐藥、鎮痛藥、鎮靜劑、鐵劑、維生素、抗生素、抗組胺藥和利尿藥等最為常用。這些藥物經胎盤進入胎兒血循環後，由於藥物代謝動力學發生改變，藥物效應和毒性也隨之發生改變，在妊娠的不同階段，會對胚胎發育產生不良影響。
1.妊娠早期用藥
卵子受精後6~7d，受精卵開始著床。此時胚芽對藥物高度敏感，如受到藥物嚴重損害，胚胎死亡並引起極早期流產；如隻有部分細胞受損，由於存在補償功能，胚胎可繼續發育而不發生後遺問題。
妊娠3~12周，是胚胎、胎兒各器官處於高度分化、迅速發育的階段。此階段用藥，藥物可幹擾胚胎組織細胞的正常分化，導致係統器官畸形。故妊娠12周內，孕婦應謹慎用藥。
妊娠4個月以後，胎兒絕大多數器官已經分化成形，藥物致畸的敏感性降低，此階段用藥，雖不會引起嚴重畸形，但對尚未分化完全的器官（如神經係統、生殖器等）仍可受到損害。此外，某些藥物對胎兒的不良影響，不表現在新生兒階段，而是在若幹年後才表現出來，如孕婦服用己烯雌酚，其女兒在青春期才會被發現存在生殖道畸形或陰道腺癌。
2.妊娠中、晚期用藥
妊娠中、晚期用藥，藥物致畸的可能性大大減少，但此階段牙齒、神經係統和女性生殖係統還在繼續發育，藥物的影響可使胎兒發育遲緩或出現某些功能缺陷。例如，有研究報道顯示，妊娠24周後孕婦大量使用四環素，可致胎兒肢體短小，牙齒黃褐色。
應注意，藥物的致畸作用除考慮妊娠期間用藥外，也應注意有些婦女在妊娠前接觸過具有致畸作用的藥物和毒物，如女性吸煙、酗酒，由於工作關係接觸苯、汞等化工原料。再者，具有致畸性能的藥物應用後，是否出現畸形以及畸形的嚴重程度還與孕婦暴露於該藥的時間長短、用藥劑量大小、胎齡大小等均有關係。此外，還應考慮父親用藥造成後代畸形的可能。有報道稱，發現接受抗癲癇治療的男患者（女方正常，未使用藥物）其後代出現畸形，很可能是苯妥英鈉等抗癲癇藥物通過精子或精液影響受精卵質量。對於懷疑可能存在胎兒畸形的情況，孕婦可借助超聲波檢查，取羊水或血生化測定等方法，及時決定是否繼續妊娠。
3.藥物對胎兒危害的分類標準
根據藥物可能對胎兒產生的不良影響，為更好地指導臨床醫師對妊娠婦女疾病治療過程中的藥物選擇，美國食品藥品管理局（FDA）根據動物實驗和臨床實踐經驗，就藥物對妊娠婦女的治療效果和對胎兒的潛在危險性進行評估，把臨床常用藥物分為五大類，分別用A、B、C、D、X表示。
4.妊娠期用藥原則
妊娠期是特殊生理時期，此期用藥既要考慮對孕婦的治療作用，又必須考慮藥物對胎兒的影響，為達到安全、有效、合理用藥，妊娠期用藥應遵循以下原則：
（1）單藥治療有效的，則應避免聯合用藥。
（2）有療效肯定的老藥，則應避免使用尚未確定對胎兒有無不良影響的新藥。