永元九年，竇太後崩。上本梁貴人出，不得其死，太後崩，始有言之者，三公奏請貶太後尊號，不宜合葬先帝。上手詔勿議，但尊母梁貴人為皇太後，封梁竦三子棠、雍、翟皆為侯，而梁氏日盛矣。
時班超大破焉耆、尉犁，斬其王，傳首京師。先是章帝初，詔征還班超，而疏勒、於窴王侯以下，號泣不舍，遂複還疏勒。至永元五年，超欲遂平西域，上疏請兵。帝知其功可成，議欲給兵，而平陵徐幹上疏，奮身佐超，帝遂以幹為假司馬，將千人就超，擊諸叛者，大破之。
八年冬，帝拜超為將兵長史，以徐幹為軍司馬，別遣衛侯李邑，護送烏孫使者。先超以烏孫兵強，宜因其力，上言遣使招尉，上納其謀。邑送使者至於窴，適值龜茲攻疏勒，恐懼不敢前，因上書陳西域之功不可成，又盛毀超，擁愛妻，抱愛子，安樂外國，無內顧心。超聞之歎曰：“身非曾參，而有三至之讒，恐見疑於當時矣。”遂去其妻。帝知超忠，乃切責邑曰：“縱超擁愛妻，抱愛子，思歸之士千餘人，何能盡與超同心乎。”令邑旨超受節度。超即遣邑將烏孫侍子還京師。徐幹曰：“邑前親毀君，欲敗西域。今何不緣詔書留之，更遣他吏送侍子乎？”超曰：“是何言之陋也。以邑毀超，故今遣之，內省不疚，何恤人言？快意留之，非忠臣也。”
超發於窴諸國兵二萬五千人，攻莎車，而龜茲王遣左將軍發溫宿、姑墨、尉頭合五萬人救之。超召將校及於窴王議曰：“今兵少不敵，其計莫若各散去。於窴從是而東，長史亦於此西歸。可須夜鼓聲而發，陰緩所得生口。”龜茲王聞之大喜，自以萬騎於西界遮超，溫宿王將八千騎於東界徼於窴。超知二虜已出，密召諸部勒兵，雞鳴馳赴莎車營，胡大驚亂奔走，追斬五千餘級。莎車遂降，龜茲等因各退散。
初，月氏嚐助漢擊車師有功，是歲貢奉珍寶，符拔，師子，因求尚公主。超拒還其使，由是怨恨，遣其副王謝將兵七萬攻超。超眾少，皆大恐。超譬軍士曰：“月氏兵雖多，然數千裏逾蔥嶺來，非有運輸，何足憂也。但當收穀堅守，彼饑窮自降。不過數十日，決矣。”謝遂前攻超，不下，又抄掠無所得。超度其糧將盡，必從龜茲求食，乃遣兵數百，於東界要之。謝果遣騎齎金銀珠玉，以賂龜茲。超伏兵遮擊，盡殺之，持其使首以示謝。謝大驚，願得生歸，超縱遣之。月氏由是大震，歲奉貢獻。而龜茲、姑墨、溫宿，諸國皆降。於是以班超為西域都護，徐幹為長史。
超遂發龜茲諸國兵討焉耆，到其城下，誘焉耆王廣、尉犁王泛等於陳睦故城，斬之，傳首京師。於是西域五十餘國，悉納內屬，至於海濱四萬裏外，皆重譯貢獻。超遣掾甘英使大秦、條支，窮西海，皆前世所不至，莫不備其風土，傳其珍怪焉。明年，下詔封超為定遠侯。
超久在絕域，年老思土，上書乞歸曰：“臣不敢望到酒泉郡，但願生入玉門關。謹遣子勇，隨安息獻物入塞。及臣生在，令勇目見中土。”書上未報，超妹曹大家複上書請，辭意尤為宛至。帝感其言，乃征超還。永元十四年八月，至洛陽，拜為射聲校尉。其九月，病卒，年七十一。朝廷湣惜，使者吊祭，贈賵甚厚。
初超被征，以任尚代之。尚與超交代，謂超曰：“君侯在外國三十餘年，而小人猥承君後，任重慮淺，宜有以誨之。”超曰：
“年老失智，任君數當大位，豈班超所能及哉。必不得已，願進愚言。塞外吏士，本非孝子順孫，皆以罪過徙補邊屯。而蠻夷懷鳥獸之心，難養易敗。今君性嚴急，水清無大魚，察政不得下和，宜佚蕩簡易，寬小過，總大綱而已。”超去後，尚私謂所親曰：“我以班君當有奇策，今所言平平耳。”尚屯數年而西域反亂，以罪被征，如超所言。後遂罷西域都護，迎還屯兵。
安帝時，北匈奴複以兵威役屬之，與共為邊寇。長史索班將兵往屯伊吾，全軍覆歿。公卿議棄西域，閉玉門關。鄧太後聞軍司馬班勇有父風，召問之，勇曰：“昔武帝患匈奴強盛，於是開通西域，以奪匈奴府藏，斷其右臂。光武未遑外事，故匈奴複強，至敦煌河西諸郡，城門晝閉。及孝明命將西征，而匈奴遠遁，邊境得安。宜複敦煌營兵，置護西域校尉，如永元故事。又宜遣長史將兵屯樓蘭，西當焉耆、龜茲徑路，南強鄯善於窴心瞻，北捍匈奴東近敦煌。”朝臣與勇反複辯難，乃從勇議。但複營兵，未能出屯。