毛澤東在一師讀書期間，還積極參加了反對軍閥的護校鬥爭，但影響最大的是他發起成立新民學會。
1915年9月15日，陳獨秀主編的《青年雜誌》第1卷第1號出版（自1916年9月第2卷起更名為《新青年》）。通過楊昌濟先生的介紹，毛澤東很快就成為熱心讀者。陳獨秀、李大釗、胡適等先進知識分子的文章，給他的心扉中吹進了一股清新的風。
毛澤東覺得有必要建立一個新的、比較嚴密的組織來研討時事政治問題。於是，毛澤東以“二十八畫生”的名義，發出《征友啟事》，邀請有誌於愛國的青年和他聯係，並指明要結交能吃苦耐勞、意誌堅定、隨時準備為國捐軀的青年做朋友。《征友啟事》貼出後，很快就有人應征。羅章龍就是其中之一。
據羅章龍後來回憶，啟事是用八裁湘紙油印的，有幾百字，古典文體，書寫用蘭亭帖體，很像毛澤東後來寫詩詞的字體。啟事大意是要征求誌同道合的朋友，啟事原文有句雲：“願嚶鳴以求友，敢步將伯之呼。”
從此，一批青年學生團結在毛澤東的周圍，並逐漸形成了一個核心組織。在此基礎上，毛澤東又與蔡和森、蕭子升發起組織新民學會。
1918年4月14日，晴空萬裏，風和日麗，微風拂動著湘江的碧波和江岸的青草。湘江對岸嶽麓山下的蔡和森家中，聚集著二三十個朝氣蓬勃的青年，他們在熱烈地討論著。經過討論，通過了會章，以“新民”為會名，以“革新學術，砥礪品行，改良人心風俗”為宗旨。會章還規定了幾條紀律：“一、不虛偽；二、不懶惰；三、不浪費；四、不賭博；五、不狎妓。”會上選舉蕭子升為總幹事，毛澤東、陳書農為幹事。不久，蕭子升去法國，會務便由毛澤東主持。毛澤東親自發起和組織的新民學會於此正式成立了。
新民學會是五四時期最早的新型社團之一。它的會章重點強調個人修養，政治性還比較含糊，一定程度上反映了毛澤東和他的朋友們當時達到的思想水平。但它和毛澤東當時的實際想法也有些距離。對此，毛澤東後來曾有一個說明，他說：“會章係鼎丞、潤之起草，條文頗詳；子升不讚成將現在不見諸行事的條文加入，頗加刪削；討論結果，多數讚成子升。於是表決會章的條文如次……”
3個月後，他和蔡和森就突破了最初的會章宗旨。7月26日，他就新民學會的組織活動問題，寫了一封長信給蔡和森。
蔡在回信中說：“楊師東奔西走，走了十年，仍不過是能讀其書而已，其他究何所得！”又說：“兄對於會務，本有經綸天下之大經、立天下之大本的意趣，弟實極其同情，且尤不諱忌嫌疑於政黨社會黨及諸清流所不敢為者之間。以為清流既無望，心地不純潔者又不可，吾輩不努力為之，尚讓何人去做？此區區之意，相與共照也。”
蔡和森還表示，“三年之內，必使我輩團體，成為中國之重心點。”看來，他們已經不滿足於楊昌濟老師那種潛心學術和教育的道路，也不以清流自許而去回避政治了。這時，毛澤東正是和新民學會的會員們一道探求中國的出路的。
新民學會在湖南，乃至在中國的近現代史上都建立了不可磨滅的曆史功績。後來學會有七八十名會員，其中郭亮、向警予、陳昌、羅學瓚、張昆弟、蔡和森、夏浮曦、何叔衡等許多人，後來都成了中國共產主義和中國革命史上的有名人物。
新民學會成立後，即決定派羅章龍等到日本學習。臨行前，學會會員在長沙北門外的平浪宮為他餞行。毛澤東特地寫了一首七言古詩：
雲開衡嶽積陰止，天馬鳳凰春樹裏。
年少崢嶸屈賈才，山川奇氣曾鍾此。
君行吾為發浩歌，鯤鵬擊浪從茲始。
洞庭湘水漲連天，艨艟巨艦直東指。
無端散出一天愁，幸被東風吹萬裏。
丈夫何事足縈懷，要將宇宙看稊米。
滄海橫流安足慮，世事紛紜何足理。
管卻自家身與心，胸中日月常新美。
名世於今五百年，諸公碌碌皆餘子。
平浪宮前友誼多，崇明對馬衣帶水。
東瀛濯劍有書還，我返自崖君去矣。
在詩中，毛澤東抒發了獻身革命的豪情壯誌，表達了對革命事業的堅定信心，展示了“要將宇宙看米”的雄偉氣魄，反映了“胸中
日月常新美”的廣闊情懷。
1918年6月，毛澤東從湖南省立第一師範學校畢業了。他結束了五年半修學儲能的師範生時代。這年他滿25歲。
此時的中國，一場急風暴雨就要來臨。