敘利亞變成羅馬的行省後，國王被強製退位，但其國家政體的支持係統並未解體。既然未解體，就需要人員更替，龐培就把國家政體支持係統的主要成員全部換成年輕人。能夠讓曆時250年的塞琉古王朝未流一滴血而滅亡，與龐培這一招有很大關係。
中東地區不是未開發之地，已經有較為發達的城市文明。龐培就以城市為主體來恢複當地的秩序。當時敘利亞的五個主要城市，從南向北依次為安提阿、塞琉古城、《聖經》語言（希伯來語）的發源地比布魯斯、貝魯特和大馬士革。龐培設計了以城市為主體、各城市相對獨立的治理模式，各中心城市享有一定的自主權，承擔起本城市的治理職責。各城市之上，設置羅馬派來的總督。龐培這樣安排也是為了避免敘利亞的內亂，因為內部紛爭從來是招致外來入侵的最主要原因。
在敘利亞這些城市與幼發拉底河之間的中間地帶居住著貝都因部落，龐培率軍平定了那裏，然後與貝都因人締結了同盟協議。龐培這樣做，是為了在敘利亞行省與幼發拉底河之間設置一個緩衝地帶。
龐培在大馬士革忙於重整中東格局，恢複羅馬霸權下的秩序。這期間，很多有地位的猶太人前來拜訪他。猶太的內亂時有發生，常依賴羅馬來進行調停。龐培就命他們重新考慮是否還要堅持“政教合一”的統治模式。然而這卻遭到了虔誠的猶太教徒的強烈反對。於是耶路撒冷成為羅馬軍的下一個進攻對象。
攻下耶路撒冷城並不費力，但由於該城市內街區密集、建築物眾多，如果防守者占據神廟林立的地區進行抵抗，進攻者需要三個月的巷戰。攻下耶路撒冷後，龐培獨自一人去了猶太神廟。由於在羅馬、希臘等多神教的神廟有不能攜帶武器進入的規定，龐培就遵守這個規矩，去猶太神廟連武器都沒帶。由於在希臘、羅馬的神廟中，參拜者可以進到神廟深處的“聖所”向神祈禱，龐培以為猶太神廟也如此，就信步走進了神廟深處不對普通參拜者開放的地方。進入後才發現，猶太神廟內的“聖所”內，不像希臘、羅馬神廟那樣擺有神的雕像，而是什麼也沒有。龐培對此很詫異，因為詫異，他什麼也沒有做就趕快出來了。
龐培不知道，猶太神廟內的“聖所”，一年隻有一次且隻限最高祭司長一人進入。龐培在不知情的狀態下並無惡意地進入猶太神廟內的“聖所”，在猶太人的眼裏，隻能是褻瀆神靈的行為。這就是多神教的羅馬人和單一神教的猶太人之間最早的文化摩擦。從此以後，猶太成為羅馬的半行省，由敘利亞總督管理。
耶路撒冷再往南，是以佩特拉為中心擴展勢力的納巴泰部落。納巴泰人因與印度的貿易而繁榮，他們向龐培提出了與羅馬建立友好關係的請求。由此，龐培沒有再繼續南下。到此為止，地中海東南方的敘利亞、巴勒斯坦地區，包括塞浦路斯島已全部統合於羅馬的霸權之下。
本都國王米特拉達梯因孤立、絕望，最終選擇了自殺。他的兒子法爾納凱斯將其遺體送到了龐培軍中。
龐培與法爾納凱斯締結了和約，把他安排到位於比原本都領土更往東、黑海東岸的地方當國王。龐培打算將原本都領土變為羅馬的行省。至此，因米特拉達梯作亂而使羅馬人煩惱了半個世紀之久的小亞細亞地區，終於安定了下來。
被兒子送來的米特拉達梯的遺體，奉龐培之命，葬在錫諾普埋葬曆代本都國王的陵墓中。這個頑固執拗地與羅馬作對的男人，就這樣結束了他的一生。因無望而服毒自盡的本都國王米特拉達梯六世，給世人留下了一封書信。