但世上的事情往往是福無雙至，禍不單行。蘭登先生不久因病去世，悲痛讓奧莉薇早產了，兒子一出生就虛弱不堪，而她卻因為產後並發症和傷寒幾乎喪命。經過死亡、疾病和痛苦，馬克·吐溫對這所大房子厭倦之極，他辭掉工作、賣掉房子，帶妻子搬到了鄉下的郭裏農莊休養。在這裏他們的身體和運氣終於慢慢好轉，馬克·吐溫創作事業上的巔峰也來臨了。一八七一年三十六歲的馬克·吐溫遷居哈特福，之後他又有了三個女兒，一家五口其樂融融。但每年春天馬克·吐溫會回到郭裏農莊，這裏有一間著名的八角形書房，周圍全部是玻璃窗，形狀就像船上的駕駛室，在這裏他寫下了《湯姆·索瑞曆險記》和《哈克波利·芬》，成為了不朽的作家。然而不幸居然再次降臨，兩歲的大兒子一次隨馬克·吐溫外出，因為疏忽導致著涼，一病不起，離開了愛他的父母。這件事是馬克·吐溫心底永遠的傷痛，他幾乎不敢提起這件事，隻有一次和好朋友說過：“是我殺了他！”
這時的馬克·吐溫已經是一個創作風格成熟的作家，除了小說，他還出版了反映釆礦工生涯的《艱苦生活》和另外一本與人合著的《黃金時代》，還有連載小說《密西西比河上的日子》，當然所有作品中最出名的還是《湯姆·索瑞曆險記》。馬克·吐溫是個傑出的小說家、記者和演說家，也是不錯的印刷工和輪船駕駛員，但他實在是個蹩腳的生意人。他和外甥女婿合資的一家出版公司經營不善，同時又在各種所謂的新發明上投資過多，這些令他損失了將近二十萬美元，一時間他多年的奮鬥化為烏有。為了節約開支他關閉了諾克農莊的房子，帶著家人遷居國外。後來他決定一邊環遊世界一邊舉辦演講，足跡遍及美洲、澳洲、紐西蘭、印度、錫蘭、南非和英國等地，後來還根據這趟旅行寫了《沿赤道而行》一書，正是這本書把馬克·吐溫從債務困境中解脫出來，使得他重新又有了銀行存款。這之後他又陸續出版了五本書，收入相當可觀。
一直到馬克·吐溫即將過六十五歲生日時，他才突然萌發了回家的念頭，他在祖國受到了無上的禮遇，不論他寫什麼，都有出版商搶著出高價購買。三年後，他的奧莉薇也去世了，兩個女兒無法陪伴在他身邊，他依然過著巔峰時的好生活，住在豪華的別墅裏，卻日漸孤獨。晚年的馬克·吐溫有了一個新的愛好他堅持每日穿著全套白色的法蘭絨服裝，這習慣一直保持到他去世。這時他已獲得了密蘇裏州立大學文學博士學位和牛津大學榮譽文學博士學位，假若他當年的老師還在世，應該訝異於這個頑皮的學生所取得的一切成就吧。唯一不變的是他幽默的性格。一次一個小偷把家裏的銀器偷走了大部分，於是馬克·吐溫在大門上貼了一張字條：
通告
——致下一位小偷
從今而後本屋隻有金屬餐具，閣下可在餐廳角落一籃子小貓的旁邊找到銅器。若閣下願拿走籃子，請將小貓置於銅器內，並請勿發出聲響，以免騷擾屋主。前廳有數隻橡皮管，內置雨傘。閣下離去時，請隨手關門。山姆·克雷門斯謹上山姆·克雷門斯仍然是他的朋友對他的稱呼。生命的最後幾年馬克·吐溫患上了心髒病，有一次媒體謠傳他已病危，於是他就寫了一篇聲明：
致紐約《聯合報》經理：據聞貴報報道我已去世的消息，其實不然。我在有生之年絕不會做這種事，我會盡可能循規蹈矩。
謹祝每位同仁聖誕快樂！
馬克·吐溫
可惜這是馬克·吐溫開的最後一個玩笑。一九一零年四月二十一日，馬克·吐溫去世了。在給他送葬的行列裏，有很多他的朋友，還有成千上萬素未謀麵的讀者，這些人也許從來沒有出過遠門，但都隨著馬克·吐溫神遊了美國西部的密蘇裏、密西西比河、內華達、舊金山、夏威夷，甚至到了歐洲、亞洲和非洲。終其一生，馬克·吐溫都充滿了冒險和探索的精神，他一直在不懈地尋找真正適合自己的生活道路。從孩童時起他的大膽和好動就給了他日後無盡的創作源泉，誰說貪玩的野孩子就不能成就事業呢？密西西比河是馬克·吐溫記憶中和作品裏永恒流淌的大河，密西西比河畔走來的那個小男孩也將永遠屹立在美國文壇上。