為了這次航信，麥哲倫做了一年多的準備。西班牙王室為麥哲倫配備了5隻帆船，並有265名全副武裝的船員跟隨。船上裝滿了各種必需和必備的物資。就這樣，麥哲倫率領的船隊在1519年8月9日從塞維利亞出發了。他們沿著瓜達爾基維爾河入海。9月20日，船隊離開河口，駛入浩瀚的西大洋，開始了他們也是人類曆史上的第一次環球航行。
經過兩個多月的艱難航行，麥哲倫率領的船隊才到達巴西東北海岸。之後他們沿海岸南下，仔細尋找海峽。不久，船隊駛入裏約熱內盧灣，船員們一陣歡呼，以為找到了海峽入口，後來才知道這隻是一個海灣。雖然船員都非常疲憊，但他們依然還有希望。於是在經過簡單的一番修整後，繼續揚帆起航。
就這樣，不知不覺就來到了1520年。在1月中旬的一天，麥哲倫放眼望去，看到了一片寬闊的水道，誤認為是海峽，後來才知道隻是一條大河的出口，也就是今天烏拉圭的拉普拉塔河的出口。他們再一次空歡喜一場。
船隊繼續向南前進。三月的南美洲快要到冬天了，風雪交加，這給航行帶來了很大的困難。經過艱難航行，在三月底，他們駛進了一個相對平靜的港灣，麥哲倫給這個港灣起了個名字——聖胡利安灣。一想到難捱的冬天，麥哲倫做出了一個重要決定，不再繼續航行，在此過冬。此時的船員由於多次的探索失敗，已經是灰心意冷。恰巧有三個船長借此機會想倒戈麥哲倫。麥哲倫憑借自己的智慧，設下計謀才得以平複這場叛亂，也穩定了軍心。
修整了將近五個月，麥哲倫在8月帶領船隊再次出發了。此時隻剩下4艘船了，有一隻船觸礁而報廢了。他們繼續向前航行。經過了兩個月的顛簸，他們在南緯52度處發現了一個海口。這個海峽雖然彎彎曲曲，忽窄忽寬，但並不是平靜如水，而是驚濤拍岸。為了一探究竟，麥哲倫首先派出一艘船去打探，沒想到的是，這艘船立即調轉船頭倉皇逃回西班牙。沒有辦法，麥哲倫隻好帶著剩下的3艘船在海峽中摸索前行。經過一個多月的驚險的航行，他們在1520年11月28日終於駛出了這條海峽。後來，為了紀念麥哲倫，人們便把這條海峽命名為“麥哲倫海峽”。
麥哲倫帶領著這3艘船駛進了南海。由於事先準備的不是很充分，麥哲倫他們在這裏航行了100餘天才駛出南海，到達了西岸。最後算起來，他們航行了17000多公裏。當然，在這段時間裏，他們也經受了各種考驗，比如饑餓、幹渴和壞血病。
麥哲倫一行在1521年3月6日行駛到關島，在那裏從土著人得到了一些淡水、糧食和蔬果。經過休整後，他們繼續出發，結果在10天後發現了盛產熱帶水果的錫亞高島。接著，又發現了附近的一些島嶼。3月17日是聖拉薩羅節，麥哲倫借著這個節日將他發現的土地命名為“聖拉薩羅群島”。22年以後被改名為菲律賓。
盡管在航行中嚐遍了各種苦頭，還好天公作美，沒有遇見任何的狂風暴雨。麥哲倫把他最後發現的，也是最大的海洋稱作“太平洋”。麥哲倫此次航行的偉大發現便是這個太平洋了。
在麥哲倫之前，菲律賓的土地上還沒有出現過任何一位歐洲人。
在歐洲人的世界地圖上也從來沒有出現過這樣一個龐大的群島。麥哲倫見到島上的居民，知道離摩鹿加很近了。麥哲倫除了進行考察之外，還順便傳播基督教。這一點，被宿務島的君主利用上了。宿務島上的君主為了侵占鄰居麥克坦島假裝聲稱信仰基督教，並請麥哲倫出兵相助。麥哲倫糊裏糊塗地就被卷進了當地人的衝突中去了，最後付出了生命的代價。
船員們失去了首領，他們化悲痛為力量，繼續駕駛著船隻尋找著摩鹿加。不久，在向導的幫助下，他們來到了摩鹿加，並在一個小島上購買了大量的貴重香料。其中一隻船特立尼達號破損太嚴重了，隻好留下來進行修理，他們駕駛著維多利亞號在1522年1月底來到了帝汶島。2月13日，繼續朝著好望角駛去。吃過了無數的苦頭，他們到達了好望角，並繞過了它航行。在途中，還有不少人在佛得角群島被葡萄牙當局逮捕。最後隻剩下18名奄奄一息的船員回到了他們的出發地出發地塞維利亞。滯留在摩鹿加的特立尼達號修好之後，準備去巴拿馬，無奈風暴的襲擊，隻好再次回到摩鹿加，但不幸被葡萄牙逮捕，後來隻有4個人回到了西班牙。
這就是麥哲倫的環球航行。一路航行，遭受了不計其數的磨難，也成為人類曆史上最偉大的壯舉。