雖然這些國家沒有采納他的計劃，但哥倫布並沒有放棄。他執著的來到經濟強大的西班牙王宮，向西班牙國王講述了自己的偉大抱負和設想。沒想到，西班牙國王很是感興趣，一拍即合。於是在1492年4月17日這一天，哥倫布同西班牙王室簽訂了協議。西班牙王室是哥倫布發現或取得的一切島嶼和大陸的統治者，而他為那裏的海軍司令、總督和欽差大臣。此外還有就是這些領地所出產的或者是交換得來的一切奇珍異寶、黃金和白銀、香料及其他物品的十分之九歸屬牙國王，而剩下的十分之一屬於哥倫布。1492年8月3日，哥倫布懷揣著西班牙國王致中國皇帝的國書，浩浩蕩蕩率領3艘帆船、87名船員從巴羅斯港出發，開始了第一次遠航。
1492年10月12日淩晨，經過兩個多月的海上顛簸，依然一無所獲。這時船員怨聲四起，要求停止航行。船員之間沒有達成統一的意見，就在將要發生武鬥的時候，船頭上的一位船員隱隱約約在前方看見一塊土地。天亮的時候，他們靠近了這塊土地。原來是一個島嶼。爭吵停止了，哥倫布帶領著船員上岸。哥倫布望著眼前這塊草木繁盛的島嶼，鄭重宣布這是西班牙的土地，並命名為聖薩爾瓦多島。聖薩爾瓦多的意思是救世主。這個島嶼就是現在的華特林島。哥倫布以為自己到了印地，便把這裏的當地人稱作印第安人。這時，哥倫布改變了自己的航行方向，沒有繼續向西航行，而是從這裏開始向南航行。後來他們達到了古巴和海地，並在那裏發現了許多大大小小的島嶼。哥倫布在海地還建立了據點，並把當時歐洲先進的武器，如大炮和火槍，也帶到了島上，並對那裏的人們進行了血腥的鎮壓和瘋狂掠奪。經過一場浩劫之後，哥倫布發現這裏並不是自己想象的那樣，遍地是黃金和香料。在那裏隻有一些沒見過的動植物和風土人情。哥倫布非常失望，但唯一值得安慰的便是那裏的土地。
不能無功而返，哥倫布總要帶點東西回去好交差。於是他帶著掠奪來的財富和10個印地安人回到了西班牙，那年是1493年3月15日。哥倫布向歐洲人炫耀，聲稱自己找到了通往印度的航路。這一事件，在歐洲引起了極大的反響，也為哥倫布應得了無比的榮耀。他受到了國王的熱情款待，並成為了西班牙的貴族。西班牙王室對哥倫布更是寵愛至深，尊為上賓。西班牙先後出資幫助哥倫布進行第二、第三和第四的航行。這三次航行的時間分別是1493年9月、1496年3月、1498年和1501年。哥倫布等人也不負重望，先後抵達了多米尼加島、瓜得羅普島、安提瓜島、維京群島的波多黎各島、特裏尼達島、委內瑞拉海岸以及巴拿馬一帶。在哥倫布航行的這一段時間裏，發生了一件事。佛羅倫薩人阿美利加·味斯普奇在1499年到1502年，慕名前來哥倫布發現的土地上考察。回來之後，他出版了一本遊記，認定哥倫布發現的土地不是東方的印度，而是“新大陸”。這在當時引起了轟動。1507年德國教授馬丁·華爾西穆勒為了印出一張世界地圖，不得不按照阿美利加的說法，把哥倫布發現的印度命名為“阿美利加洲”，並把他最初到達過的南北美洲之間的島群命名為“西印度群島”。
麥哲倫全球航行
首次環球航行的壯舉應該歸功於葡萄牙的航海家麥哲倫。正是他率領的西班牙遠洋艦隊才完成了這一偉大壯舉。
麥哲倫出身貴族，青年時曾在葡萄牙國王若奧二世的宮廷擔當侍從。1505年，他作為一個海軍士兵跟隨葡萄牙首任駐印度總督阿爾梅達，參加了對東方的殖民掠奪戰爭。八年的海洋征戰，也磨礪了麥哲倫，使他掌握了大量的航海知識，也熟悉了東方的一些情況。麥哲倫還考察和遊曆了蘇門答臘、爪哇、印度尼西亞和摩鹿加群島。在摩鹿加群島考察時，麥哲倫聽當地人講以東是一片汪洋大海，他想這裏應該距離哥倫布發現的美洲大陸不遠。也就在這個時候，他萌生了環球航行的想法。為了能夠順利航行，他閱讀了大量的航海資料和地理書籍，除此之外，還拜訪了航海家列什波亞、天文學家法利羅等人。從此更加堅信了應該有道海峽連接大西洋和太平洋，而且這道海峽應該在美洲大陸的南端。換句話說，從歐洲西岸出發，沿著非洲西岸向西南航行，橫渡大西洋，然後再沿著南美東岸繼續向西南航行，找到海峽，繞過南美，西渡大南海前往摩鹿加群島，再橫跨印度洋繞過非洲好望角就可以順利回到歐洲西岸。
堅定了自己的誌向，麥哲倫開始在西班牙宮廷內進行遊說，希望能夠得到王室的支持。但卻遭受了無數次的拒絕。在這種情況下，麥哲倫的嶽父的幫助下，再加上主教的說教，西班牙國王查理一世最終點頭答應。曆史永遠不會忘記這一天。1518年3月22日，西班牙國王查理一世宣布支持麥哲倫的航行計劃，並且承諾如果麥哲倫航行成功的話，他就可以得到所得的5%，還可以出任新領地的行政長官。