南雲不得不在戰鬥中下令他的參謀人員把艦隊司令旗從“翔鶴號”航空母艦轉移到一艘巡洋艦上去。
不過，他這次的處境要比中途島海戰時有利：大型航空母艦“瑞鶴號”仍具正常的戰鬥力，艦上的飛機和輕型航空母艦“隼鷹號”上的飛機偕同近藤的戰列艦編隊，早已出發前去攻打美軍了。
他從紀律不嚴的美軍飛行員的交談中，截聽到美軍隻有兩艘航空母艦，而且其中一艘已嚴重癱瘓。現在全看一小時前派出的由64架飛機組成的第二攻擊波是否能夠得手了。
金凱德的處境甚為不妙。他的攻擊機群已悉數派出，現正等待它們的返航，甲板上一部分戰鬥機正在加油，為下一步的空戰作準備。
上午10時剛過，“南達科他號”戰列艦突然從雷達上收到警報：日軍的第二攻擊波正從西北方向50海裏處逼近。這次，“企業號”是日機的主攻目標。俯衝轟炸機不等魚雷機飛來，就不斷地從高空和低空輪番發起進攻。
有5架日機衝過了“野貓”式戰鬥機的攔擊，但全被特混艦隊所配備的“博福斯”高炮擊落。“南達科他號”的防空火炮打得猛烈而準確，因而“企業號”沒有受到太大損傷，隻有飛行甲板被擊中3枚炸彈。
在日機第二攻擊波和第三攻擊波之間有將近40分鍾的間歇，美國兩艘航空母艦上的飛機得以利用這段時間集結在一起，共同保護“企業號”。
11時，從“隼鷹號”輕型航空母艦上飛來的日機被嚴陣以待的“野貓”式戰鬥機打得一敗塗地，密集的炮火擊落了多架日機。
金凱德的旗艦再一次死裏逃生，但“南達科他號”戰列艦和“聖胡安號”巡洋艦中彈受創。金凱德下令第16特混大隊向東麵撤退。
日軍損失的艦載機超過了100架，但南雲並不想讓美國人溜掉。幸存下來的“瑞鶴號”和“隼鷹號”航空母艦已回收了相當數量的飛機，並且重新加了油。
下午13時，南雲準備好了發動第四次攻擊波。
一小時後，從“瑞鶴號”起飛的日機群發現了正被拖著行駛的“大黃蜂號”。一枚魚雷擊中了這艘傷痕累累的航空母艦，海水迅速湧入機艙，艦體傾斜得更加厲害了，救火隊員再次得到了棄艦的命令，驅逐艦將跳海的艦員一一救起。
此時“隼鷹號”的俯衝轟炸機因找不到“企業號”的蹤跡，隻得將炸彈扔向“大黃蜂號”。第17特混艦隊的兩艘驅逐艦對準這艘棄艦發射了魚雷，但最終擊沉“大黃蜂號”的任務交給了近藤的戰列艦編隊。
晚23時，當4艘日本戰列艦駛近大火滔天的“大黃蜂號”後，發現它已傷得連拖走也不可能了，遂用4枚魚雷將它打發到了海底。
聖克魯斯海戰使美南太平洋海軍遭到了挫敗，美國沉沒了一艘寶貴的航空母艦，另一艘受傷，而日本隻損傷了一大一小兩艘航空母艦。這場較量的結果讓哈爾西覺得他以後的日子不會太好過，他隻剩下一艘受創的航空母艦和一艘戰列艦，用以保持向被圍困的瓜島數萬名陸戰隊員和陸軍官兵提供給養的海上補給線的暢通。
在尼米茲看來，聖克魯斯海戰隻是一次戰術性的失利，美軍付出了高昂的代價，換來了長遠戰略上的勝利。日本海軍損失了100多架飛機，美國海軍損失了74架飛機，但這次海戰給日軍造成的損失是難以用雙方飛機數量的損失說明的，因為日聯合艦隊再也損失不起有經驗的艦載機飛行員了，作戰報告表明，日機發動進攻時已明顯不如以往機敏和老道。
而美國培訓飛行員和製造飛機的速度是日本望塵莫及的，因此美太平洋艦隊隻會越來越強大，而日聯合艦隊卻將逐漸衰弱下去。