“宋金剛率軍遠行千裏，深入我方地域，已犯了兵家大忌，敵人的精兵強將都集中在這裏。劉武周雖然占據太原，但完全依賴宋金剛作前衛，敵人的士兵雖多，實際上後方是空虛的，因此他們想速戰速決。如果我們此時出擊，正好以己之短，攻敵之長。當下之計，應該堅守營寨，養精蓄銳，以挫敵人的銳氣，待敵人糧盡計窮時逃走時再行追擊。”諸將同意李世民的看法。
公元620年（武德三年）2月，宋金剛終於因軍糧接濟不上而率軍逃跑，李世民指揮大軍追擊敵人，到達了介休（今山西省介休縣，位於山西省中部），宋金剛見無法逃脫唐軍的追擊，隻好列陣抗拒唐軍，李世民指揮唐軍三麵夾擊，宋金剛軍潰敗，自己也逃奔突厥。此時，尉遲敬德收拾殘部，退守介休城。
唐軍把介休城四麵圍定，尉遲敬德內無糧草，外無救兵，陷於絕境。
李世民派任城王李道宗、宇文士及入城勸說尉遲敬德投降。尉遲敬德早就聽說了李世民禮賢下士的名聲，就與尋相率全城八千士兵來降。李世民見勸降成功，非常高興，對尉遲敬德十分信任，仍然讓尉遲敬德統領降軍，而且降軍營與唐軍營就駐紮在一起。
李世民部下行軍元帥長史屈突通擔心尉遲敬德、尋相會再度叛變，請李世民預先采取防範措施。李世民說道：“過去，蕭王劉秀推赤心置人腹中，他手下的人都忠於使命，現在，我信任尉遲敬德，委以重任，何必懷疑他呢？”
屈突通的話不是沒有道理。不久，尋相與原劉武周部下的降將再度叛變而去，眾將都懷疑尉遲敬德也一定會叛變，就將他囚禁在軍營中。
屈突通與殷開山都對李世民說：“尉遲敬德剛剛歸順國家，情誌不穩，此人極其勇猛。我們已拘禁他很久了，他既被我們猜疑，必生怨恨之心。
留著他恐是養虎貽患，請立即殺掉他。”
李世民說：“我的看法不是這樣。尉遲敬德若懷有背叛之心，難道會在尋相之後嗎？恐怕早就叛變了。”說完，立即命人將尉遲敬德釋放出來，命人把他領進自己的臥室之中，賜給他金銀珠寶，對他說：“大丈夫期望的是講大義氣，對小的懷疑不要介意。我不會聽信讒言而殘害忠良，您應該相信這一點。如果您一定要離我而去，現在我就把這些東西當做贈給您的路費，以表達這一段時間共事的情誼。”尉遲敬德感激涕零，表示不會離開李世民。
當天，李世民就讓尉遲敬德跟從自己到榆窠去打獵。恰巧王世充帶領數萬步兵騎兵來戰，與李世民迎麵相遇。王世充部下的勇將單雄信躍馬挺槊，直取李世民，李世民的形勢非常危機。就在此時，尉遲敬德大吼一聲，拍馬上前，一槊刺單雄信於馬下。敵軍見主將落馬，紛紛後退，尉遲敬德保護李世民衝出重圍後，再率軍返回，與王世充軍交戰，將王世充的軍隊擊潰，並且生擒了王世充的部將陳智略，還俘獲敵軍六千餘人。
過後，李世民對尉遲敬德說道：“當初，眾人認為您必定會叛變，是上天引導我排除眾議，認識了您，保住了您。福和善都是有證驗的，回報得真是快呀！”於是，李世民賜給尉遲敬德一箱金銀，對尉遲敬德也越來越信任了。
後來，尉遲敬德跟從李世民征竇建德，討劉黑闥，屢立戰功，被授予秦王府左二副軍之職。
太子李建成與李元吉等人為了爭奪皇位企圖謀害李世民，派人秘密送書信及重禮收買尉遲敬德。尉遲敬德堅定地推辭說：“我出身微賤，適逢隋亡，天下土崩瓦解，我沒有安身的地方，長期淪落於逆地，實在是罪不容誅。秦王對我有知遇之恩，讓我在門下任職，我隻能以身報恩。
我對殿下（指李建成）無功，不敢接受這樣的厚賜。我若私自答應殿下的要求，就是對秦王懷有二心。我若為了私利而丟掉忠心，對殿下又有什麼用處呢？”李建成見不能收買尉遲敬德，心中十分惱怒。
不久，尉遲敬德把李建成、李元吉想收買他的事報告了李世民。李世民說：“您的忠心，鬱結如山，我自然深知，即使成鬥的黃金，也不能使您轉移。不過，以後他們隻要送來禮物，您就應該收下，不必顧慮。若不收下，他們就會忌恨您，恐怕您將遭受陷害，您的安全就得不到保障了。況且，您了解了他們的陰謀，還可以及時告訴我，好讓我采取對策。”
李元吉等人十分嫉恨尉遲敬德，但又沒有什麼好辦法，幾次派人前去刺殺他，尉遲敬德故意把大門打開，讓刺客進來，但刺客懾於他的威名，不敢靠近。李元吉見刺殺不成，就捏造罪名，在高祖麵前誣陷他。高祖聽信了讒言，降旨把尉遲敬德拘禁審訊，險些把他殺掉。最終經李世民一再苦諫，並羅列證據，尉遲敬德才得以獲釋。
後來，尉遲敬德聽說李建成和李元吉要殺害李世民，就與長孫無忌等人力勸李世民趕緊采取措施。公元626年（武德九年）6月4日，李世民發動玄武門之變，打敗了李建成，尉遲敬德親手誅殺李建成、李元吉。
甲子日，李世民被立為皇太子。八月癸亥日，高祖退位，傳位於皇太子，李世民在東宮顯德殿即位，是為唐太宗。
李世民登帝位之後，仍以誠信待部下。公元634年（貞觀八年），尉遲敬德曾在慶善宮侍宴，當時有的人座位在尉遲敬德之上，尉遲敬德性情暴躁，當即惱怒地質問：“你有什麼功勞，敢坐在我的上位？”任城王李道宗的座位在敬德之下，覺得尉遲敬德有些過分，就上來解勸。敬德勃然大怒，一拳打中了李道宗的眼睛，幾乎把眼睛打瞎。太宗李世民十分不悅，宣布罷宴。後來，李世民對尉遲敬德說：“我閱讀漢朝的史書，看到高祖的功臣保全性命的極少，當時我總是責怪他。自從我登基以來，總是想著保全功臣，不加誅戮，使他們子孫繼續不斷。可是，您做官卻經常違反國家法令，到現在我才知道韓信、彭越為什麼遭到殺戮了，看來那不是漢高祖的過失。國家大事，隻有通過賞與罰來辦理，不恰當的恩寵，不能屢次實行，請您自我檢點，免得使自己將來再後悔。”