公元220年，突然傳來曹操已死，其子曹丕已代漢稱帝、建立魏國的消息，並有謠言說漢獻帝已被害死。劉備是漢朝正統，現在又占有一隅之地，於是，他決定自稱漢帝，繼承漢朝正統，以收攏天下人心，然後再進攻東吳。這時，蜀中群臣也紛紛上書，向劉備勸進。公元221年，齊備在成都稱帝，國號漢，一般稱為蜀漢，建年號為章武，以諸葛亮為丞相。劉備就是曆史上所說的漢昭烈帝。
劉備稱帝後，準備出兵東吳，蜀中群臣大都加以諫阻。鎮軍將軍趙雲諫阻道：“現在國賊是曹操，而不是孫權。曹操雖然已死，其子曹丕篡漢盜國，應當順從民心，圖取關中，居高臨下以討凶逆之賊，關東義士必然投奔響應王師。不應置曹魏於不顧，先與東吳交戰，戰事一開，就難以平息了。”劉備不聽。諸葛亮見劉備決心已定，知道勸也無用，遂緘口不言。
劉備下令調集全國軍隊，準備出兵。他派人通知車騎將軍張飛，讓他率兵萬人會師江州。誰知張飛因脾氣暴躁，經常打罵將士，帳下部將張達、範疆不堪其苦，臨出發前，二人叛變，暗殺了張飛，拿著張飛的首級投奔東吳去了。劉備聽說後仰天長歎。
公元221年夏，劉備親自率領大軍，出巫峽、長江水陸並進，直撲東吳。孫權見劉備來勢凶猛，遣使向劉備求和。劉備誌在必勝，堅決不許。
蜀軍很快打到夷陵，從巫峽到夷陵有六七百裏，江岸兩側高山峻嶺連綿不斷。劉備在江岸南側沿路紮營，樹立木柵。他又命令水軍登陸，也在山林中紮營。劉備拉開了漫長的戰線，沿江設了幾十處營寨，表麵上聲勢浩大，實際上兵力分散，實力大為削弱。
劉備親率主力屯駐在夷陵亭。他數次派軍向東吳挑戰。吳軍主帥陸遜雖然年輕，卻深諳兵法，老成持重。他節製吳軍諸將，不許他們出戰。雙方在此相持了六七個月之久，蜀軍始終找不到機會跟吳軍交戰，時間一久，鬥誌逐漸渙散，劉備本人也放鬆了警惕。
公元222年6月，陸遜見蜀軍已懈怠，便命令吳軍火燒蜀營，發動猛攻。這時正是暑熱天氣，氣溫極高，再者蜀營多依林木而建，大火一燒，不可收拾。一時間蜀軍營寨和木柵全被燒毀，火光衝天，烈焰熊熊，吳軍趁火勢連破蜀軍40餘營。
劉備見大軍潰敗，知道難以抵抗，遂帶殘兵敗將退守馬鞍山，令軍士固守。陸遜命吳軍四麵圍攻，蜀軍士崩瓦解，又死萬餘人，屍體順江而下，幾乎遮滿江南。各種軍戒物資、船隻糧草，幾乎損失殆盡。劉備趁著夜色逃遁，命人燒毀鎧甲等物堵塞吳軍追路，方才逃至白帝城。
夷陵亭大敗對於劉備來說是一個沉重打擊，這次失敗使他心情鬱悶，終於一病不起，後來病情加重，便急召諸葛亮到白帝城以托付後事。
劉備的兒子劉禪無政治才能，劉備希望諸葛亮能輔佐劉禪，維持基業不失、綱紀不墜，但又怕劉禪實在擔不起治國重任。臨終前，劉備流著眼淚，語重心長地對諸葛亮說：“你的才能超過曹丕十倍，必然能安定國家，成就大事。如果太子可以輔佐，你就輔佐他；如果他實在不行，你可以替代他自己做皇帝。”
諸葛亮一聽劉備說出這樣的話，心如刀絞，泣不成聲地說：“我怎敢不盡心盡力，忠貞報國，死而後已！”
劉備又將劉禪召到床前，告誡他說：“我死了以後，你要像尊奉父親那樣尊奉丞相，和他共同治理好蜀漢。”
公元223年4月，劉備在白帝城永安宮病逝，享年63歲，後被追諡為昭烈帝。