身在鹹陽宮內的二世麵對來勢洶洶的起義軍束手無策，隻會一個勁地催趙高去想辦法。而趙高壓根沒把國家的生死存亡放在心上，攬得朝政大權才是他根本的目的。在他的眼中，掌官國家政治大權的左丞相李斯才是自己最大的敵人。於是，趙高將導致農民起義發生的原因推在了李斯的身上。
二世本是糊塗蟲一個，趙高說什麼他都聽著。當趙高擬好一份問罪詔書後，二世也沒細看，就蓋上了玉璽。
詔書大意是：“古時堯舜的宮殿，梁木的樹皮都不刮掉，屋頂蓋的茅草都不修剪，台階隻有三級，還是由泥土所堆成。而禹王治水，親自操勞，連小腿上的毛都磨掉了。但此一時彼一時，先帝為天子，天下已定，四夷臣服，所以作宮室以彰得意；今朕繼位兩年，群盜並起，君不能禁，反而議論起先帝所為，又欲罷先帝開創的建設，真是上不能報先帝，次不能為朕盡忠效力，憑什麼要霸住權位不放？”
李斯接詔後，多次想見二世解釋，趙高不予通報，隻是說二世不願見他。
接著將李斯逮捕下獄，另找罪名要逼李斯自盡。
然而李斯自認為功大，沒有去伺候秦始皇的意思，隻想等機會解釋，讓二世回心轉意。
負責審訊的廷尉是趙高的人，按照他的意思對李斯施以各種刑罰，強安’的罪名是他的兒子三川守李由通盜，因為起義首領陳勝正是李斯的老鄉。
李斯受不了酷刑，隻得屈打成招。但他唯一的希望是，按照秦朝的律法，丞相身為大臣，皇帝必須在廷尉定罪後親自派人複驗，他希望在那個時候能得到平反，所以他一直忍耐著不肯自裁。
李斯的打算早就被趙高猜得清清楚楚，他派些心腹禦史、侍中裝成代表二世複驗的使者前去問案，李斯一想翻供，偽裝者就露出真麵目來，命刑卒狠狠揍他一頓。挨打的次數多了，李斯也被打怕了，最後二世派來的真正使者複審，李斯也不敢翻供，於是通盜罪名成立，判決腰斬棄市，滅三族！
趙高將審判結果及判決稟奏二世，二世大為高興地說：“假若不是趙卿，朕給丞相賣掉還不知道！”
二世二年（前208）七月，李斯身具五刑（墨——在臉上刺字、劓—割鼻、刖——剁足、宮——閹割、大辟——處死），腰斬於成陽市！
這個為大秦帝國的建立操勞一生、令後世毀譽參半的中國封建王朝第一任丞相，就這樣慘死在一個宦官的手中！
李斯死後，趙高官拜丞相，權力無限擴張，儼然成了淩駕於秦二世頭上的太上皇。在他的“統治”之下，已經是病入膏肓的大秦帝國隻能在苟延殘喘中掙紮。
趙高的胡作非為很快就給大秦帶來了毀滅性的打擊。當年十二月，項羽率軍進抵漳水南岸，欲與秦軍主力決戰幹巨鹿。即委派英布、蒲將軍率兩萬人為前鋒，渡過漳水（一說黃河），切斷秦軍運糧的甬道，分割秦將平叛主力王離與章邯軍之間的聯係，使王離軍陷入缺糧的困境。接著，項羽本人親自率領主力渡河跟進，並下令全軍破釜沉舟，規定每位將士隻許帶三日幹糧，以顯示全軍上下一往無前、義無反顧、與秦軍決一死戰的決心。
破釜沉舟完畢，項羽立即率領部隊進至巨鹿城下，將王離軍團團包圍，以雷霆萬鈞的氣勢，迅雷不及掩耳的行動，向秦軍猛撲過去。將士們奮勇死戰，將王離麾下的秦軍殺得潰不成軍。章邯率部援救，也被項羽軍英勇擊退。項羽指揮部隊連續作戰，不給秦軍以任何喘息的機會，九戰九捷，終於大敗秦軍。這場驚天動地大鏖戰的結果是，秦將王離被俘虜，秦軍副將蘇角身首異處，另一名副將涉間走投無路，被迫自焚而死！
此役一舉殲滅了秦軍主力，對於推翻秦王朝腐朽黑暗的統治，奠定了最為堅實的基礎！
眼見農民起義軍的烽火即將燒到成陽，二世急得如同熱鍋上的螞蟻。為了安慰皇上，趙高故意大言不慚地說：“那些小小毛賊又有何能耐？有我在，根本不足為懼。”
二世也沒主意，隻得聽從趙高的鬼話，繼續在後宮享受著奢靡的生活。
但隨後發生的一切讓二世對趙高所言產生了深深地懷疑：巨鹿之戰後，燕國、趙國、齊國、楚國、韓國、魏國都自立為王；從函穀關往東，官吏全部背叛了朝廷而響應諸侯；諸侯趁勢率兵西進；劉邦率領幾萬人攻破武關（今陝西西安東南），直逼鹹陽。