趙高心裏暗自發笑——贏政一生英明，怎麼最後生出你這種白癡兒子！當然這話他是不敢說出來的，隻是低聲說道：“欲加之罪，何患無辭？陛下說他們結黨成群、圖謀不軌，就是最好的罪名。同時，公子公主大多與諸大臣有姻親上的關係，李斯幾個兒子都和公子們交往密切，而他幾個女兒也都嫁的是公子。隻要先鏟除掉這些想謀位的公子和公主，就可利用連坐製度進行追究，嚴辦這些大臣！”
在趙高的協助和配合下，二世沿途展開了一連串的血腥大清洗。
首先，他逮捕了隨著出巡的九位同父異母兄弟，罪名是怨懟誹謗，圖謀不軌，其中六名立即在杜城（今陝西省長安縣東南杜曲）處斬。
然後將公子將閶同母兄弟三人囚於內宮議罪。這主要是顧慮將閭統率衛卒已久，怕衛卒會發生動亂，但逮捕以後，發現衛卒並沒有動靜。於是派使者傳詔給將閭：‘‘公子不臣，罪當死，著派使者監督執行，公子善自處理！”
接過詔書後，將閶不服地向使者問道：“在朝廷之上，我從來不敢僭越為臣的禮儀；在廊廟祭祀，我從來沒失去節製；主上問話，我向來小心應對，從未說錯過話，怎麼能說我不臣呢？死不足畏，就怕死得不明不白，隻希望能見到確切的罪證和恰當的罪名。”
“這不關我的事，我隻是按詔書奉命行事！”
將閶仰天大叫：“天哪！我沒有罪！”
兄弟三人互擁痛哭流涕，全都拔劍自刎。
在杜城一地，二世和趙高就以莫須有的罪名，處死了九位同父異母兄弟，十位公主也遭到賜綾縊殺。
借此機會，趙高大事株連相坐，有罪的宗室、大臣及地方官吏越來越多，人人自危，隻有看趙高的臉色行事。
四月，二世一行回到成陽後，又有12名公子被殺戮於市，財產全部被沒收充公。
二世和趙高再循線索連坐牽連，被清洗的大臣和宗室不計其數。宗室和大臣全都驚恐不已，平民百姓看到這種情形也感到人人自危——對王族宗室及國家忠臣都如此心狠手辣，那尋常百姓還哪來的活路？
對這一切，昏庸無能的二世毫無知曉，已確保帝位無憂的他，將國家大權全部交到了宦官趙高的手中，自己則想方設法地去尋找樂子。大秦帝國的朝政，在趙高的掌控下日益黑暗，終於點燃了難以熄滅的反秦烈火。秦始皇辛辛苦苦建立起來的基業，在農民起義的烽火中，告別了曆史的舞台。
燒毀帝國大廈的烽火
一場宮廷大清洗運動讓趙高獲得了他夢寐以求的權勢，從此之後，秦廷之中為趙高獨尊，連功勳卓著的李斯也隻能甘拜下風。一時間，朝野之中隻知道宦官趙高，而不知道皇帝胡亥。
但趙高並沒有滿足，他還要皇帝更為昏庸，這樣他才能從中獲取更大的利益和權勢。在他的建議下，二世又繼續修建驪山陵和阿房宮，同時沿用秦始皇的策略，征召五萬身強力壯的兵丁守衛鹹陽，教習射箭，還要飼養供宮廷玩賞的狗馬禽獸。這些人畜所需糧食很多，鹹陽倉裏的糧食不夠他們吃的，趙高就從下麵各郡縣征調運來糧食和飼料，讓轉運人員都自帶幹糧，鹹陽400裏之內，任何人都不準吃這些糧食。
二世的殘暴荒淫終於衝破了人民所能忍耐的極限。當年七月，陽城（今河南登封縣）人陳勝、吳廣打著“王侯將相寧有種乎”的旗幟，高喊“大楚興，陳勝王”的口號，用已被賜死的秦始皇長子扶蘇和楚將項燕的名義號召群眾反秦。
起義軍迅速攻下蘄縣（今安徽宿州南）。當義軍進據陳縣（今河南淮陽）時，已擁有步兵數萬。陳勝自立為王，國號張楚，任命吳廣為假（代理）王，率軍西擊榮陽，命武臣、張耳、陳餘北攻趙地，鄧宗南征九江，周市奪取魏地。
張楚政權的建立，促進了全國範圍內反秦鬥爭的高漲，各地百姓久苦幹秦政，紛紛殺秦長吏，響應陳勝。六國貴族的殘餘勢力，也在各地反秦力量的著名首領劉邦、項梁、項羽、英布等人的率領下，紛紛起兵反秦。
吳廣率領起義軍圍攻榮陽不下，陳勝另派周文為將軍西擊秦。周文的隊伍在進軍成陽途中不斷擴大，到達函穀關時，已有兵車千輛，戰士幾十萬，起義軍進抵距成陽百來裏的戲（今陝西臨潼東北），秦二世令少府章邯把修建驪山墓的數十萬刑徒和奴隸編成軍隊迎戰。起義軍接連受挫，周文自殺。
此戰之後，起義軍的內部發生了矛盾，陳勝、吳廣相繼被害。但倒秦的烽火並沒有因為張楚政權的失敗而熄滅，各地的反秦起義依舊如火如荼。在名將項燕的孫子項羽和小吏出身的劉邦二人的分別指揮下，起義軍勢如破竹，步步逼近成陽。