公元前211年冬天，秦始皇第五次出巡，這次出行的成員構成有李斯、趙高、胡亥、蒙毅等。為了避開寒冬的冷風，秦始皇選擇了由南而北的巡遊路線。遊雲夢，過丹陽，上會籍，至琅邪，到芝罘，一路走來，已是夏季。當秦始皇到達山東黃河岸邊的一個渡口平原津的時候，終於病倒了。秦始皇把他身邊最信任的侍衛官蒙毅派出去禱告山川神靈。沒等蒙毅返回，始皇走到沙丘就逝世了。如前所述，這時的丞相李斯、公子胡亥、中車府令趙高已經密謀好擁立胡亥為太子。太子擁立之後，派遣使者，捏造罪名，擬定公子扶蘇和蒙恬死罪，並且以秦始皇的名義發出讓扶蘇和蒙恬自殺的命令。扶蘇仁弱，看到父親的命令後含淚自殺。但是，蒙恬卻對於突如其來的自殺命令表示懷疑，對他無罪獲咎的指責提出申訴。趙高派來的使者做不了主，於是就把蒙恬交給主管官吏處理，另外派人接替他的職務。
胡亥用李斯的家臣擔任護軍，從井陘繞道九原向鹹陽進發。趙高等人之所以故意從北邊繞一大圈，為的就是掩人耳目，同時也是在等扶蘇的消息。當車到鹹陽，使者回來報告扶蘇已死，蒙恬被押時，胡亥他們終於放下了惴惴不安的心，以朝廷的名義公開為秦始皇發喪，並且讓胡亥以太子的身份登上了帝位。這時的胡亥，還沒有昏庸殘暴到不可救藥的地步，當他聽到扶蘇已經死的消息後，覺得殺不殺蒙恬都無所謂了，並且打算釋放蒙恬，讓他繼續領兵守衛上郡邊地。可是，趙高唯恐蒙氏再次當權執政，所以費盡心機，多次進言陷害蒙氏一族。
但是這一切蒙毅還蒙在鼓裏，仍一心一意地執行著秦始皇給他的使命，辛辛苦苦地奔回鹹陽。蒙毅祈禱山川神靈返回來後，趙高就捏造事實，在胡亥麵前誣陷蒙毅說：“當初先帝準備冊立您為太子，大家都讚成，隻有蒙毅堅決反對。”胡亥聽了，當然很不高興，就讓人把蒙毅在代郡這個地方囚禁了起來。在此以前，蒙恬也被囚禁在陽周。胡亥登極後，趙高更是必置蒙氏一族於死地，史書上說，趙高不停地毀謗蒙氏，搜羅他們的罪過，檢舉彈劾他們。
趙高這種喪心病狂的舉動和險惡用心，很自然難逃眾人的法眼。出於大秦帝國利益的考慮，胡亥的侄子子嬰認為，如果殺了蒙恬，秦王朝的根基就會動搖。於是，子嬰就列舉六國錯殺忠臣良將而失國的例子，勸諫胡亥：“我聽說趙王遷殺死他的賢明臣子李牧而起用顏聚，燕王喜暗地裏采用荊軻的計謀而背棄秦國的盟約，齊王建殺死他前代的忠臣而改用後勝的計策。這三位國君，都是各自因為改變舊規喪失了他們的國家。如今蒙氏兄弟是秦國的大臣和謀士，而國君打算一下子就拋棄他們，我私下認為是不可以的，我聽說草率考慮問題的人不可以治理國家，獨斷專行、自以為是的人不可以用來保全國君。誅殺忠良臣子而起用沒有品行節操的人，這樣做，就會讓大臣們不能相互信任，對外會使戰士們鬥誌渙散，最好不要這樣做。”
本來就不怎麼聰明，而且隻有21歲的胡亥，這時已經被趙高洗腦，根本聽不進去子嬰的規勸。反而派遣禦史曲宮前往代郡，傳達他的命令，讓蒙毅自殺。使者傳達胡亥的話說：“先主要冊立太子而你卻加以阻撓，如今丞相認為你不忠誠，罪過牽連到你們家族，我不忍心，就賜予你自殺吧，也算是很幸運了。你自己掂量著辦吧！”
蒙毅據理反駁說：“要是認為我不能博得先主的心意，那麼，我年輕時做官為宦，就能順意得寵，直到先主仙逝，可以說是能順應先主的心意了吧。要是認為我不了解太子的才能，那麼唯有太子能陪侍先主，周遊天下，其他公子與之比起來，相差太遠了，我還有什麼懷疑的。先主舉用太子，是多年的深思熟慮，我還有什麼話敢進諫，還有什麼計策敢謀劃呢！不是我找借口來逃避死罪，隻怕牽連羞辱了先主的名譽，希望大夫為此認真考慮，讓我死於應有的罪名。況且順理成全，是道義所崇尚的；嚴刑殺戮，是道義所不容的。從前秦穆公殺死車氏三良為他殉葬，判處百裏奚以不應得的罪名，因此，他死後給予評定為‘繆’的稱號；昭王殺死武安君白起；楚平王殺死伍奢；吳王夫差殺了伍子胥；這四位國君，都犯了重大的過失，而遭到普天下人對他們的非議，認為不賢明。因此，在各諸侯國中名聲狼藉。用道義治理國家的人，不殺害無罪的臣民，刑罰不施於無辜的人。希望大夫認真地考慮一下！”使者知道胡亥的意圖，聽不進蒙毅的申訴，就把他殺了。
殺了蒙毅之後，胡亥又派遣使者前往陽周，命令蒙恬說：“你的罪過太多了，而你的弟弟蒙毅犯有重罪，依法要牽連到您。”蒙恬說：“從我的祖先到後代子孫，為秦國累積大功，建立威信，已經三代了。如今我帶兵30多萬，即使是我被囚禁，但是，我的勢力足夠叛亂。然而，我知道必死無疑卻堅守節義，是不敢辱沒祖宗的教誨，不敢忘掉先主的恩寵。從前周成王剛剛即位，還不能完全脫離小兒的背帶和布兜，周公姬旦背負著成王接受群臣的朝見，終於平定了天下。到成王病情嚴重得很危險的時候，周公旦剪下自己的指甲沉入黃河，祈禱說：‘國君年幼無知，這都是我當權執政，若有罪過禍患，應該由我承受懲罰。’周公旦還把這些禱祠書寫下來，收藏在檔案館裏，這可以說是非常誠信了。到了成王能親自治理國家時，有奸臣造謠說：‘周公旦想要作亂已經很久了，大王若不戒備，一定要發生大的變故。’成王聽了，就大發雷霆，周公旦逃奔到楚國。成王到檔案館審閱檔案，發現周公旦的禱告書，就流著眼淚說：‘誰說周公旦想要作亂呢！’於是殺了那個造謠生事的大臣，請周公旦回歸。所以《周書》上說：‘一定要參差交互地多方詢問，反複審察。’如今我蒙氏宗族，世世代代沒有二心，而事情最終落到這樣的結局，這一定是謀亂之臣叛逆作亂、欺君罔（wǎnɡ）上的緣故。周成王犯有過失而能改過振作，終於使周朝興旺昌盛；夏桀殺死關龍逢，商紂殺死王子比幹而不後悔，最終落個身死國亡。所以我說犯有過失可以改正振作，聽人規勸可以察覺警醒，參互交錯地審察，是聖明國君治國的原則。大凡我說的這些話，不是用以逃避罪責，而是要用忠心規勸而死，希望陛下替黎民百姓深思熟慮，找到應遵循的正確道路。”