朱元璋封王建藩的做法，同樣出身卑微的漢高祖劉邦也采用過。劉邦建立漢朝後，立即分封同姓諸侯王，作為劉家天下的屏障。而諸侯王們野心勃勃，與中央分庭抗禮。漢景帝接受晁錯“削藩”的主張，引起了藩王的反叛——吳楚七國之亂，他們的借口就是“請誅晁錯，以清君側”。曆史常有驚人的相似之處。明太祖朱元璋去世後，由於太子朱標早逝，便由太孫朱允炆繼位，是為惠帝，年號“建文”。建文帝即位後，時時感受到有皇叔身份的藩王們的威脅，他們個個擁兵自重，根本不把這個年輕的侄皇帝放在眼裏。於是，建文帝與親信齊泰、黃子澄、方孝孺等商量削奪藩王的權力。周、齊、湘、代、岷幾位藩王相繼被削，同時命令在北平周圍部署兵力，派人監視燕王動靜。燕王朱棣是朱元璋的第四個兒子，他勢力最大，野心也最大。朱元璋死後，他一麵偷偷訓練士兵，命人日夜趕造兵器，一麵卻假裝生病，瘋子一樣成天胡言亂語，有時候還躺在地上，幾天不起來。建文帝派人前去探病，正值盛夏，燕王卻坐在火爐邊烤火，嘴裏還不停地叫冷，以欺騙朱允炆的耳目。
建文元年（1399）六月，朱允炆認為準備充分了，密令向燕王動手。不料，北平都指揮使張信向燕王告密。燕王得到消息，把王府裏充當建文帝內應的官員全抓了起來，宣布起兵。燕王援引藩王可以統領自己的軍隊征討朝中奸臣的“祖訓”，打著“清君側”的旗號，在他的封地起兵，發動了“靖難之役”，所謂“靖難”就是平定內亂的意思，其實他是以聲討齊泰、黃子澄為名，矛頭直指建文帝。
燕王起兵後，一路南下，很快攻占了很多地方，聲勢浩大。而朝中，當時功臣宿將被太祖朱元璋殺了個幹幹淨淨，建文帝竟派不出個能打仗的大將，無奈隻好起用幸存的老將耿炳文，任命他為大將軍，統率南軍十三萬伐燕。但第一場大仗——滹沱河之戰耿炳文就失敗了。此時，建文帝聽信黃子澄的一麵之詞，讓紈絝子弟李景隆取代了耿炳文任大將軍，臨陣換將，這犯了軍事上的大忌，之後南軍屢戰屢敗。而黃子澄又讓李景隆隱瞞戰敗消息，被蒙蔽的建文帝還給本來戰敗逃回京師的李景隆予以獎勵，繼續讓他統率南軍。建文二年（1400），白河溝之戰，南軍因將帥們不專心作戰，下達的政令不統一而再次大敗。但燕軍攻至濟南時，受到山東參政鐵鉉的堅決抵抗，雙方相持了三年之久。後來燕王得宦官的密報，知京師空虛，便於建文四年（1402）六月揮師渡江，而守衛金川門的李景隆竟開門迎降，於是燕王攻陷京師（今南京）。朱棣取建文帝而代之，是為明成祖，年號“永樂”。齊泰、黃子澄、方孝儒等建文舊臣被殺，還滅了他們滿門，這就是曆史上所謂的“靖難之變”。
京師被朱棣攻陷後，建文帝卻在混亂中失蹤，下落不明。有的說他在宮中自焚而死，還有的說建文帝從地道逃出城外，當了一名和尚。究竟如何，眾說紛紜，建文帝失蹤成為明代迷案之一。
遷都北京
成祖朱棣是以藩王起兵奪取政權的，他自然深知藩王權勢過重的禍害。但他剛剛登臨皇帝寶座，地位尚未鞏固，因此，恢複藩王製實際上是他采取的欲奪先予的策略。永樂元年（1403），朱棣先恢複了被建文帝貶削的諸位藩王的地位，並賞賚有加。但一待地位穩定，朱棣就繼續了削藩政策。他先後把北部要塞的藩王迂至南方，有的藩王被以各種理由廢為庶人，或者削其護衛，奪其兵權。就這樣逐步實現了削藩的目的。同時，朱棣大封靖難功臣，使得中央政權有了可靠的武力保證。
雖然與其父朱元璋不同，朱棣沒有殺戮功臣，但同樣嗜殺的性格使朱棣在一段時期內對建文帝的親信大臣，如齊泰、黃子澄、方孝孺等，展開了一場又一場的屠殺，並株連同族鄉裏。比如，建文時期的禦史大夫景清，本來成祖仍讓他繼任原職，但一日早朝，景清卻懷揣匕首，預謀刺殺朱棣。成祖盛怒下令將景清處以分肢之刑，而其族人無一幸免，均株連被殺，繼而又牽連他原籍鄉裏，使得整個村子成為一片廢墟，這次大屠殺被人稱為“瓜蔓抄”，其殘酷的程度可與朱元璋懲處胡藍黨案的手段相提並論。好在不久，成祖就刹住了這股鎮壓之風，對原來建文帝時的官員，除了堅決反對的以外，願意為本朝服務的，朱棣都量才錄用，從而穩定了當時的政局。
然而，被刺殺的惡夢卻就此揮之不去地糾纏著朱棣。加之朱棣覺得南京的血流得太多了，在當時宮殿的廣場上，近自朝廊，遠及附近的雨花台，無不是血跡斑斑，這使得朱棣對屠殺的慘景總是曆曆在目而內心不安。在這種種刺激下，朱棣更加思念自己的藩地北平，那裏是自己的發祥地，那裏有自己穩固的根基，於是便動了遷都的打算。永樂元年（1403）正月，升北平為北京，北京之名即由此始。二月，改北平府為順天府。永樂五年，皇後徐氏（開國名將徐達之女）死去，朱棣經過慎重考慮，沒有在南京建陵安葬，而是派禮部尚書及“江西派”風水大師廖均卿等人去北京尋找“吉壤”，也就是通常說的風水寶地。這些都是為遷都打下的伏筆。