漢武帝繼位之初，閩越王派兵攻打東甌，東甌王派人到長安，請漢武帝出兵相救。漢武帝經過廷議，決定出兵，派莊助帶會稽郡兵從海上救援東甌，軍隊還沒到達，閩越王就退了兵，莊助兵不血刃就解除了東甌之圍。東甌王怕漢軍走後閩越再來攻打，請求內遷，漢武帝同意，東甌王率4萬軍民遷到長江和淮水之間的地區，取消外臣國的地位，使東甌人民與漢族人民生活在一起，加速了民族融合。
公元前135年，閩越又出兵進攻南越，南越王一麵吩咐軍隊隻守不攻，一麵派人向漢武帝請示。經過廷議，漢武帝派王恢和韓安國率兩路大軍東進閩越，支援南越。閩越內部發生政變，閩越王的弟弟餘善殺閩越王郢，獻其頭顱給將軍王恢。漢武帝見首惡已誅，便下令罷兵，立閩越先王的子孫繇君醜為越繇王，並立餘善為東越王，遷往東越故地。公元前111年，東越王餘善趁南越叛亂之機發兵攻漢，把攻漢的將軍稱為“吞漢將軍”，進攻白沙、武林、梅嶺3個地區，殺死3個漢軍校尉，還刻成玉璽，準備稱帝，與漢朝分庭抗禮。
漢武帝接到消息後，下令處死駐守邊境、臨陣脫逃的大司農張成和前山州侯劉齒，然後命韓說、楊仆等率五路大軍水陸並進，進攻東越，漢軍勢如破竹，在大軍壓境的情況下，東越內部又發生內訌，部將殺死餘善向漢軍投降。漢武帝平定這次叛亂後，考慮到東越地方險阻，民族強悍，其統治者又反複無常，為防止後患，把東越人遷到江淮一帶，此後閩越地區一直比較穩定，生產得到較快發展。
南越指今兩廣一帶。原為秦始皇新開的南海三郡，秦末變亂時，秦朝的龍川令趙佗代理南海尉據險自守，逐步盡占桂林和象郡，自立為南越武王，治理得不錯，劉邦封其為南越王，南越成為漢王朝的藩屬國。漢武帝幫助南越王解除了閩越的威脅，使其感恩戴德，南越王還派自己的兒子趙嬰齊入長安服務王室。趙嬰齊在長安與一個邯鄲女子擢氏成婚，生子趙興，後來趙興成為南越王。但後來南越統治者的內部矛盾加劇，丞相呂嘉勢力增大，與王太後擢氏發生爭執，王太後請求內屬，呂嘉極力反對，雙方相持不下，竟在朝中動武。呂嘉逃出後，經過幾個月的準備，發兵殺掉南越王趙興、王太後和漢使。漢武帝認為呂嘉的叛亂給他造成了出兵的機會，便於公元前112年派10多萬軍隊分五路進攻南越。第二年，漢軍攻下番禺。不久，俘獲呂嘉。呂嘉反叛平定後，漢武帝在南越設置儋耳、珠崖、南海、蒼梧、鬱林、台浦、交趾、九真和日南9個郡，前6個郡在兩廣境內，後3個郡在今越南境內。以後南方與東南和中原成為一個不可分割的整體，這在中國曆史上具有劃時代的意義。
漢武帝同時也加緊對西南地區的開發。當時，在今雲南、貴州和四川西南部一帶，居住著許多語言、風俗互不相同的少數民族，當時它們被稱之為“西南夷”。它們各立“君長”，組成幾十個部落，其中貴州境內的夜郎、雲南境內的滇和四川境內的邛都等最大。這些地區的少數民族，雖然早與巴蜀地區的漢民有往來，但因道路不便來往也很受限製。秦統治時間很短，未及開發，漢初又放棄經營這些地區，但各族之間往來並未中斷，所以到漢武帝執政後即決定開發西南。
公元前135年，漢武帝派唐蒙出使夜郎，夜郎向西漢稱臣。不久又派司馬相如出使西南，在那裏“置一都尉，十餘縣，屬蜀”。公元前111年，漢武帝再次在西南設郡。公元前109年，漢武帝又發巴蜀兵伐滇，降滇王，以其地置益州郡。從此雲貴地區正式成為漢王朝的郡縣，西南地區歸入西漢版圖。西南各族和漢族人民之間的聯係更加密切了，廣大西南地區得到了進一步的開發。
公元前108年，漢武帝又發兵東北，降服了那裏的高句麗等部，在那裏設玄菟、樂浪、真番、臨屯四郡。此後朝鮮與中原的文化交流更加密切了。
漢武帝廣開三邊，大刀闊斧地拓植四方，鞏固和發展了龐大的帝國，使中國的版圖初具規模，也促進了少數民族地區經濟文化的發展，加速了民族大融合，為建立和鞏固統一的多民族國家奠定了基礎。
外交遠征，溝通西域
西漢時期，西域指的是玉門關以西、蔥嶺以東，包括今新疆省在內的廣大地區，有時也把中、西、南亞的一部分和東歐北非的少數地區也稱西域。漢武帝時期西域分為36國，絕大部分分布在天山以南塔裏木盆地邊緣的綠洲上，也有一小部分位於天山以北的準噶爾盆地上。它們麵積不大，人口不多，多數從事農業，少數以遊牧為生。它們多建有城郭，國王以下設有簡單官職和占人口比重很大的士兵，戰略地位非常重要。其中較大的國家有：疏勒、龜茲、焉耆、車師、莎車、於闐、樓蘭、烏孫、且彌、蒲類等。
敦煌壁畫《張騫出使西域辭別漢武帝圖》