永曆帝得到李定國大勝清兵的捷報後，非常高興，下令封李定國為西寧王。接著李定國又帶兵打下永州、衡陽、長沙，逼近嶽州。清廷大為震驚，連忙派親王尼堪帶兵10萬反攻長沙。李定國得到這個消息，便主動撤出長沙，而在到衡陽的路上設下伏兵，準備打清軍一個措手不及。尼堪親自率兵追擊，中了明軍的埋伏，清軍被打得落花流水，狼狽不堪，尼堪當場被明軍砍死。
李定國的節節勝利，引起秦王孫可望的妒忌。孫可望假意邀請李定國去共商國是，想暗中加害於他。李定國發現孫可望的詭計後，隻好帶兵離開湖南，回到雲南。孫可望想借機提高自己的威望，親自率軍到湖南進攻清軍，卻打了個大敗仗。
孫可望想逼永曆帝退位，自己做皇帝，而要達到這個目的，一定要除掉李定國，於是就親自帶兵14萬進攻雲南。他沒有想到手下的將士早就恨透了他的分裂活動，雙方剛開始交戰，將士們便紛紛倒戈奔向李定國一邊，孫軍很快全軍瓦解。孫可望逃回貴陽，又遭到留守貴陽將士們的一致反對，走投無路，最後逃到長沙投降了清軍。
永曆政權經過孫可望的叛亂投敵，力量大為削弱。順治十五年（1658年），清軍由降將吳三桂、洪承疇等率領，分三路進攻雲南、貴州。李定國令軍隊分三路進行阻擊，均遭到失敗，不得不退回昆明。永曆帝聽到這個消息，和幾個親信官員驚慌失措，逃往了緬甸。
永曆帝逃往緬甸後，李定國繼續在雲南邊境上不斷收集人馬，打擊清軍，準備恢複南明政權。他接連13次派人去接永曆帝回國，永曆帝卻不敢回來。
順治十八年（1661年）十二月，吳三桂帶領10萬清兵開進緬甸，強行逼迫緬甸交出永曆帝，並帶回昆明。一到昆明，永曆帝便被吳三桂下令勒死，最後一個南明政權到這時便徹底滅亡了。
李定國艱苦抗清十多年，最終也沒有實現他的願望，最後憂鬱病死。
鄭成功抗清鬥爭
鄭成功（1624—1662年），是隆武政權大臣鄭芝龍之子，本名為森，字為大木。因深得南明隆武帝的器重，他被賜予朱姓，改名為成功，故而被稱做“國姓爺”。弘光政權被消滅後，東南沿海地區的抗清鬥爭還在繼續。清順治三年（1645年）六月，由明朝的遺臣黃道周、鄭芝龍另立了朱聿鍵為皇帝，並在福州即位，曆史上稱他為隆武帝。
清順治三年（1646年）八月，清兵入閩，鄭成功的父親鄭芝龍擁兵不戰，黃道周雖然真心抗清，但無奈兵權卻掌握在鄭芝龍手中。鄭芝龍隻想保存實力，不肯真正出兵抗清。
9月18日福州陷落，隆武帝匆忙出奔江西，到汀州時被清軍所殺。鄭成功卻沒有聽從父親的苦苦勸說，而是領兵拒絕投降，決心“不受詔，不剃頭”，還打出“背父救國”的口號，堅決抗擊清朝。鄭芝龍雖然沒有氣節，但他的兒子鄭成功卻和他相反，幾次拒絕清軍的引誘，決心抗清，並和他父親斷交。鄭芝龍降清時，鄭成功才22歲，是個青年將領。鄭成功苦苦勸阻他父親降清無效，便氣憤地單獨跑到南澳島，招募了幾千人馬，舉起了抗清大旗。他以廈門、金門兩島為抗清基地，北上攻打同安、泉州、福清等地，以擴大地盤。
鄭成功兵力逐漸發展強大起來，在廈門建立了一支水師。清順治四年（1647年），桂王永曆政權建立，鄭成功改奉永曆，被封為威遠侯。從此，鄭成功與西南的抗清將領李定國往來呼應，成為南方抗清鬥爭的兩大支柱。
清順治四年（1647年），鄭成功統領海上義師，由福建南澳出發，在兩三年裏，接連攻克同安、海澄及泉州等閩南眾多地區，攻占了金門、廈門，引發了清朝之初最後的、也是最激烈的抗清鬥爭。
清順治十三年（1656年）四月，他發兵攻占閩安鎮，清守將逃遁。接著又率大隊舟師進逼福州，奪南台橋，登岸紮營，分兵把守烏龍江，以禦漳泉敵救援之師。據洪塘、水口，以截延、建餉道，北守連江嶺，以遏溫、台。後來，鄭成功派人偵知福州無兵，命令攻打福州。開戰初三戰三捷，並斬清副將胡希，擒參將張禮，守將望風而降。但鄭成功未防備福州外圍清軍襲擊，隻好倉促乘退潮退回閩安鎮和羅星塔一帶。8月4日攻克連江縣治，在北嶺屯兵準備進攻福州。16日攻克連江東岱堡，19日，清提督馬得功攻連江縣城，鄭成功率兵英勇抗擊，後撤出。9月，鄭成功到閩安鎮、羅星塔等地察看地形，決定在此建立抗清基地。鄭成功在閩安鎮、羅星塔等地，建築土堡寨城，訓練士兵，派馬澄世、林勝等固守閩安鎮，派陳斌、杜輝等守羅星塔，馬江、蕭家渡等處設水師，由裴德把守。12月令甘輝等攻打羅源、寧德等縣，擊殺清將阿格商、巴都、柯如良。清朝對鄭成功領導的隊伍不斷壯大感到害怕，再次通過鄭芝龍，派人勸他歸順，鄭成功給父親的答複是：堅持抗清，決不妥協投降。
順治十五年（1658年）五月，為了擴大抗清戰果，鄭成功在福州閩安鎮、羅星塔、浪岐島等地安排好將士留守後，率大軍北上，翌年攻取鎮江，包圍南京。關鍵時刻，鄭成功犯了輕敵的錯誤，受清將郎廷佐假投降的欺騙，結果清兵突然反攻，鄭軍損失嚴重，甘輝、萬禮等將領陣亡。鄭成功隻好退出長江，回到廈門。鄭成功在福州地區的抗清鬥爭，有力打擊了清軍的囂張氣焰，鼓舞了其他地區民眾的抗清鬥爭。
清順治十六年（1659年），為配合西南的抗清鬥爭，鄭成功再次北伐。他跟抗清將領張煌言聯合起來，乘海船率領水軍17萬人開進長江，分水陸兩路進攻南京，一直打到南京城下。但清軍用假投降的手段欺騙了他，鄭成功中了清軍的計，最後打了敗仗，退回廈門。清順治十七年（1660年），曆經半年多的休息整頓後，鄭成功在漳州海門港一帶擊敗了安南將軍達素統領的清朝水軍。
清順治十八年（1661年），康熙登基不久，為了擊敗鄭成功抗清的隊伍，清朝統治者采取了鄭氏歸降將領黃梧提出的“滅賊五策”，其主要內容有：二十年的遷界令，即將山東、江蘇、浙江、福建、廣東沿海的居民悉數內遷二十年，設立邊界，徹底孤立鄭成功；將沿海所有房屋拆除，船隻燒毀，不準寸板入水，所有江河都建起樁柵，貨物不許越界，使鄭成功沒有木材修葺船隻，沒有糧食供應；在寧古塔遷移處殺死鄭成功羈押在京的父親鄭芝龍（一說殺於北京菜市口）；掘開鄭氏祖先墳墓；轉移安頓歸降兵士，分派他們到各省的荒僻之地開荒種地，交糧納稅，一來可分散鄭成功的黨羽，二來能充實國庫。
由於清朝政府采取新的策略，鄭成功及其軍隊被切斷了經濟支援，財政危機十分嚴重，隻得舍棄“以近岸離島為基地，騷擾東南沿海”的軍事戰略。鄭成功無論在哪裏招兵籌餉，都遇到了困難，於是決定向台灣發展。
當時，台灣被於崇禎十五年（1642年）在台灣北部打敗西班牙殖民軍的荷蘭殖民者所占據。為了改變被動地位，更是為了能夠繼續抗擊清朝，鄭成功開始轉過頭來攻打台灣，使台灣成為抗清鬥爭的最後陣地。收複台灣後，鄭成功設立承天府，將台南改成東都，以表示等候明朝永曆皇帝東來的意思。鄭成功還努力爭取明朝遺臣為東遼王國效命，並繼續堅持抗擊清朝。
康熙元年（1662年）春天，桂王朱由榔在緬甸死去，盡管當時還有其他明朝宗室在台灣，但鄭成功已決意不再擁護新君，而自稱台灣之主，建立了台灣島上首個漢人掌握的政權。但是，由於那時熱帶地區衛生情況極差，鄭成功不幸染上疫病，一個月後便去世了，時年39歲。鄭成功原被葬在台南洲仔尾，康熙八年（1699年）遷葬於南安祖墓。