毛澤東十分關心這支部隊的南下行動。他在中央黨校大禮堂向準備去前線的幹部作報告說：國民黨一點希望都沒有了。中國人民要解放，中國要得救，隻有共產黨才有辦法。全國老百姓都仰望著我們。所以，“我們要盡量發展自己，要百分之百地發展自己的力量”。“就現在的環境看，還需要大大的發展，廣東、湖南、河南都可以大發展。”他在這次講話中以柳樹和鬆樹來生動地譬喻共產黨員的機動性和原則性，他說：共產黨員好像柳樹一樣，到處插下去就可以活，長起來。但柳樹也有缺點，容易順風倒，所以還要學鬆樹，挺而有勁。柳樹有機動性，鬆樹有原則性，柳樹可親，鬆樹可靠，我們共產黨人就是要可親、要可靠。
毛澤東約見王震時還對他說：“戰爭越擴大，革命越發展，戰爭越持久，革命越深入。我們要抓緊這一有利時機，到日本軍隊的後麵去收複失地，發動群眾，解放自己，推翻敵偽的殘酷統治，建立抗日統一戰線的民主政權。”
11月1日，即將出發的南下支隊在延安東關機場舉行誓師大會。毛澤東、朱德、劉少奇、周恩來等出席了大會。在雷鳴般的掌聲中，毛澤東開始講話。他說：你們這次到南方去，到敵人的後方去插旗幟，開辟新的敵後抗日根據地，這是一個光榮而又艱巨的任務。你們將會遇到很多的困難，但是前途是光明的。你們要以最大的毅力克服各種困難，上下一心，團結一致。要像“王者之師”那樣，遵守三大紀律八項注意，真正做到紀律嚴明，秋毫無犯。要同群眾打成一片，忠實地為人民服務。為了戰勝日本侵略者，在經濟工作和文化工作方麵都需要積極地做好準備。
為什麼需要做好經濟工作？毛澤東指出：“日本帝國主義為什麼敢於這樣地欺負中國，就是因為中國沒有強大的工業，它欺侮我們的落後。因此，消滅這種落後，是我們全民族的任務。老百姓擁護共產黨，是因為我們代表了民族與人民的要求。但是，如果我們不能解決經濟問題，如果我們不能建立新式工業，如果我們不能發展生產力，老百姓就不一定擁護我們。”毛澤東號召所有的共產黨員都要學習經濟工作。他又指出，中國共產黨目前還是處在個體經濟和被分割的遊擊戰爭的農村環境中，這就要采用“軍民兩方同時發動大規模生產運動這一種辦法”。
在農村，怎樣調動農民的生產積極性是個很大的問題。農民是分散的個體生產者，使用著落後的生產工具，在抗日戰爭的條件下大部分土地又還為地主所有，農民仍受著封建的地租剝削。為了解決這個問題，毛澤東提出：必須“采取減租減息和組織勞動互助這樣兩個方針”。減租可以提高農民的生產興趣，勞動互助可以提高農業勞動的生產率。毛澤東要求基層幹部用極大的精力幫助農村群眾開展生產運動。他說，這樣做，幾年之內農村就會有豐富的糧食和日用品，不但可以堅持戰鬥，可以對付荒年，而且可以貯藏大批糧食和日用品，以為將來之用。
民眾要進行生產，部隊能不能從事生產呢？有人認為部隊從事生產就不能作戰和訓練了；機關從事生產就不能工作了。為了回答這個問題，毛澤東為《解放日報》撰寫社論，以大量事實說明：不但在敵後解放區中那些比較鞏固的根據地內的民眾可以生產，軍隊也可以生產。他提倡各地學習晉察冀遊擊隊的生產經驗，為大反攻積極準備物質基礎。毛澤東在社論中強調：“戰爭不但是軍事的和政治的競賽，還是經濟的競賽。我們要戰勝日本侵略者，除其他一切外，還必須努力於經濟工作”。
對文化工作，毛澤東提出的口號是：“沒有文化的軍隊是愚蠢的軍隊，而愚蠢的軍隊是不能戰勝敵人的。”這時，在150萬人口的陝甘寧邊區內，還有100多萬名文盲，迷信思想仍嚴重地影響著廣大群眾。毛澤東認為：“這些都是群眾腦子裏的敵人。我們反對群眾腦子裏的敵人，常常比反對日本帝國主義還要困難些。”他號召群眾自己起來同自己的文盲、迷信和不衛生的習慣作鬥爭。他要求廣大幹部在改造群眾思想的文化教育工作中應該堅持兩條原則：一條是群眾的實際需要，而不是我們腦子裏幻想出來的需要；一條是群眾的自願，由群眾自己下決心，而不是我們代替群眾下決心。