“生斯長斯，吾愛吾廬”。梅貽琦用這八個字概述了他與清華的血緣之親，也表達了他對清華的摯愛。他說：“學校猶水也，師生猶魚也，其行動猶遊泳也，大魚前導，小魚尾隨，是從遊也。”
1931年底，他出任清華校長，可稱得上受命於危難之時。自羅家倫於1930年離職(當屬被逐)後，清華長時期沒有合適的校長人選，連續空缺了11個月，不斷易人，反複被逐。國民黨政府隻好令在任“留美學生監督”的梅貽琦出山。梅貽琦感到榮幸、快慰，但又擔心自己不能勝任，雖一再請辭，終未獲準，遂赴任。他在《就職演說》中有極為中肯的表白：“(我)又享受過清華留學的利益，則為清華服務，乃是應盡的義務，所以隻得勉力去做。但求能夠稱盡自己的心力，為清華謀相當發展，將來可告無罪於清華足矣。”他借此提出一句關於大學教育的經典名言：“所謂大學者，非謂有大樓之謂也，有大師之謂也。”他是這麼說的，也是這麼做的。他不拘一格攬人才，被“三破格”的華羅庚即是典型一例。
在治校方麵，梅貽琦倡導“吾從眾”的民主作風。他以京劇中的“王帽”自喻，把主戲讓別人唱，並說“那是自己運氣好，搭在一個好班子裏，……‘與有榮焉’而已。”大家都說他是個隻知有事，不知有“我”的人。他博采眾議，無為而治。但又擇善固執。他在主張學術獨立、自由教育的同時，審時度勢，極力推行通才教育。他認為在抗戰的特殊背景下，大學重心“應在通而不在專”，以滿足社會、國家的需要為宗旨。顯然，他的這一辦學方針是與國民政府頒布的《抗戰建國綱領》相悖的，但他一意堅持唯實，不唯上。他還強調對學生的操行的培養，要求教授在指導學生讀書、做學問時，“必須指導學生如何做人。”
八年的西南聯大主要校務工作是由梅貽琦負責的(另有南開的張伯苓和北大的蔣夢麟)。從《梅貽琦日記》中，可以看到在國難當頭、校務繁重、生活艱苦的環境下，梅貽琦嘔心瀝血，才創造出聯大“篳路藍縷，弦歌不輟”的局麵。
1940年9月，梅貽琦的美國母校邀請他參加校慶，並頒他榮譽博士學位，他丟不下艱難竭蹶中的聯大，沒有前往。他的胸懷是寬廣的。為渡危艱，當時清華的教師組織“清華服務社”，通過為社會服務取得一些報酬，以改善教職員生活。梅貽琦將該社所獲的利潤，讓西南聯大全體同仁分享，每人多發一個月的酬薪，深得大家的擁戴。
1948年時局發生變化，是年底梅貽琦與一些名教授被當局接到南京。12月22日國民政府要梅貽琦出任教育部長，梅堅辭。據當時一起同行的張起鈞教授回憶，梅貽琦在清華同學會上沉痛地表示：他身為清華校長，把清華棄置“危城”，隻身南來，深感慚愧，怎好跑出來做官？這“表現了學人的風格，樹立了師德的典範。”“不愧是個‘人物’。”
身為校長的梅貽琦，對清華的一草一木寄有深情。對“清華基金”，他更視為命根子。1949年後他在美負責管理這筆基金。葉公超每到紐約都去看他，勸他回台，把清華的這筆錢用到台灣。他每次都說：“我一定來，不過我對清華的錢，總要想出更好的用法來我才回去。”因他不願用這筆錢拿到台灣蓋大樓、裝潢門麵，他想用在科學研究上。因此，台灣有人罵他“守財奴”，他也不在乎。1955年他終於找到“更好的用法”，他到台後，把這筆款子用在籌建清華原子科學研究所和新竹清華大學上。
晚年的梅貽琦患病住院，無力支付醫藥費。而在他病桌旁始終有隻從不離身的手提包。在梅貽琦去世後，夫人韓詠華打開包一看，竟是清華基金的曆年賬目，一筆一筆，清清楚楚，在場者無不動容。
梅貽琦愛廬，亦愛廬內的同仁、朋友。
聞一多被害，令他悲憤欲絕。“日間披閱兩校公事頗忙。夕五點餘潘太太跑入告一多被槍殺，其子重傷消息，驚愕不知所謂。蓋日來情形極不佳，此類事可能繼李後再出現，而一多近來之行動又最有招致之可能，但一旦可竟實現；而察其當時情形，以多人圍擊，必欲致之於死，此何其仇恨，何等陰謀，殊使人痛惜而更為來日懼爾。急尋世昌使往聞家照料，請勉仲往警備司令部，要其注意其他同仁安全……”
梅貽琦為防止類似慘案發生，旋將潘光旦夫婦、費孝通一家和張奚若安排到美駐昆明領事館避險。他一麵妥善安排聞一多的善後，一麵向當局交涉追查凶手，向報界發表談話，揭露特務的罪行。
潘光旦是清華的教務長，梅貽琦的老同事、老朋友。1936年2月29日，警察局到清華大搜捕，逮捕數十位無辜的同學。學生們誤認為是潘光旦向當局提供的名單，圍攻潘。潘是殘疾人，一隻腿，雙拐被丟在地，隻能用一隻腿保持身體平衡。梅貽琦覺得他是一校之長，不能讓朋友代己受過。他挺身說：“你們要打人，來打我好啦。你們如果認為學校把名單交給外麵的人，那是由我負責。”他對情緒激動的同學們說：“晚上，來勢太大，你們領頭的人出了事可以規避，我做校長的是不能退避的。人家逼著要學生住宿的名單，我能不給嗎？我隻好抱歉地給了他們一份去年的名單，我告訴他們可能名字和住處是不大準確的。……你們還要逞強逞英雄的話，我很難了。不過今後如果你們信任學校的措施與領導，我當然負責保釋所有被捕的同學，維護學術上的獨立。”
吳晗教授思想活躍，當局曾令清華解聘吳晗。梅貽琦一麵拒絕，一麵悄悄地通知吳晗離去。
梅貽琦愛生如子。他說：“學生沒有壞的，壞學生都是教壞的。”
國難當頭，學生運動迭起。梅貽琦完全理解、同情學生的愛國熱忱。他以超人的冷靜維持穩定局麵。學生進城遊行後，梅貽琦派卡車把同學接回。對當局逮捕、開除學生，他總想方設法予以保護。或通知可能要遭逮捕的學生立即離校。一次為掩護郭德遠同學脫險，甚至同意把他藏在自己的汽車裏偷運出去(未實施)。有學生被逮捕，他總費盡周折去保釋。學生們也很體諒梅貽琦，每要鬧學潮時，又怕影響梅校長的地位，總要先貼出擁戴梅校長的大標語。對梅貽琦與警察局周旋嗬護學生的行跡，學生們模仿梅校長的口吻，編了一首順口溜：
大概或者也許是，不過我們不敢說。
傳聞可能有什麼，恐怕仿佛不見得。
盡管他自己很節儉，但對窮困、病難的學生，梅貽琦總是慷慨解囊，予以濟助。學生林公俠在香港中風，貧病交加，梅貽琦聞訊，從美國彙一筆“數目巨大”的款子，幫他渡過了難關，並勉勵他：“好好養病，保留此身，將來為國家出力。”