牛頓於1727年3月31日在倫敦郊區肯辛頓寓中逝世，以國葬禮葬於倫敦威斯敏斯特教堂。
牛頓說自己“站在偉人們的肩膀上”是不無道理的。早從17世紀科學革命開始，知識界就出現了許多“偉人”，如培根講了自然科學的分類，如伽利略開始了近代科學之幕，而笛卡爾強調理性的科學。在三個大師的基礎上，牛頓把物理學、力學和數學緊密的結合起來，從此自然科學開始漸居統治地位。到了19世紀，自然科學就成了科學的代名詞。
謙遜的牛頓沒有意識到，他自己更是一位“偉人”，而且是一位“翻天覆地的偉人”。
17世紀以來，原有的幾何和代數已難以解決當時生產和自然科學所提出的許多新問題，例如：如何求出物體的瞬時速度與加速度？如何求曲線的切線及曲線長度（行星路程）、矢徑掃過的麵積、極大極小值（如近日點、遠日點、最大射程等）、體積、重心、引力等等。盡管牛頓以前已有對數、解析幾何、無窮級數等成就，但還不能圓滿或普遍地解決這些問題。牛頓將古希臘以來求解無窮小問題的種種特殊方法統一為兩類算法：正流數術（微分）和反流數術（積分），反映在1669年的《運用無限多項方程》、1671年的《流數術與無窮級數》、1676年的《曲線求積術》三篇論文和《原理》一書中，以及被保存下來的1666年10月他寫的在朋友們中間傳閱的一篇手稿《論流數》中。與此同時，他還在1676年首次公布了他發明的二項式展開定理。牛頓利用它還發現了其他無窮級數，並用來計算麵積、積分、解方程等等。1684年，萊布尼茲從對曲線的切線研究中引入了和拉長的S作為微積分符號，從此牛頓創立的微積分學在大陸各國迅速推廣。
微積分的出現，成了數學發展中除幾何與代數以外的另一重要分支——數學分析（牛頓稱之為“借助於無限多項方程的分析”），並進一步發展為微分幾何、微分方程、變分法等等，這些又反過來促進了理論物理學的發展。
牛頓對光進行研究，是從去掉望遠鏡中的色彩和歪曲形象入手的。那是在1665年，牛頓讓一束太陽光通過三棱鏡，結果陽光被分解成了赤、橙、黃、綠、青、藍、紫七種顏色。這是一個重大發現，它證明普通的光是由七色組成的。牛頓還用一個凸透鏡把七色光合成了白光，更加證實了這一點。牛頓還進一步測定了不同顏色的光的折射率，從而發現了不同色光的折射角度，是按著赤、橙、黃、綠、青、藍、紫的順序加大，物質的色彩是由不同顏色的光在不同物體上有不同的折射率造成的。牛頓立即把上述發現用到製造望遠鏡上，一舉製成了不帶顏色的折射望遠鏡，奠定了現代大型光學天文望遠鏡的基礎。
1671年，牛頓將此鏡送給皇家學會保存，至今，巨型天文望遠鏡仍用牛頓式的基本結構。牛頓磨製及拋光精密光學鏡麵的方法，至今仍是不少工廠光學加工的主要手段。
牛頓在科學上的巨大成就連同他的樸素的唯物主義哲學觀點和一套初具規模的物理學方法論體係，給物理學及整個自然科學的發展，給18世紀的工業革命、社會經濟變革及機械唯物論思潮的發展以巨大影響。
牛頓的哲學觀點與他在力學上的奠基性成就是分不開的，一切自然現象他都力圖用力學觀點加以解釋，這就形成了牛頓哲學上的自發的唯物主義，同時也導致了機械論的盛行。事實上，牛頓把一切化學、熱、電等現象都看做“與吸引或排斥力有關的事物”。例如他最早闡述了化學親和力，把化學置換反應描述為兩種吸引作用的相互競爭，認為“通過運動或發酵而發熱”；火藥爆炸也是硫磺、炭等粒子相互猛烈撞擊、分解、放熱、膨脹的過程，等等。
這種機械觀，即把一切的物質運動形式都歸為機械運動的觀點，把解釋機械運動問題所必需的絕對時空觀、原子論、由初始條件可以決定以後任何時刻運動狀態的機械決定論、事物發展的因果律等等，作為整個物理學的通用思考模式。可以認為，牛頓是開始比較完整地建立物理因果關係體係的第一人，而因果關係正是經典物理學的基石。
牛頓在科學方法論上的貢獻正如他在物理學特別是力學中的貢獻一樣，不隻是創立了某一種或兩種新方法，而是形成了一套研究事物的方法論體係，提出了幾條方法論原理。在牛頓《原理》一書中集中體現了以下幾種科學方法：（1）實驗—理論—應用的方法。（2）分析—綜合方法。（3）歸納—演繹方法。（4）物理—數學方法。