經過4年的努力，她在巴黎大學取得物理及數學兩個碩士學位，並成為了該校第一名女性講師。
瑪麗在索邦結識了另一名講師——皮埃爾·居裏（Cpierre Curie，1859—1906），就是她後來的丈夫。自此，瑪麗成為居裏夫人。他們兩個經常在一起進行放射性物質的研究，以瀝青鈾礦石為主，因為這種礦石的總放射性比其所含有的鈾的放射性還要強。1898年，居裏夫婦對這種現象提出了一個邏輯的推斷：瀝青鈾礦石中必定含有某種未知的放射成分，其放射性遠遠大於鈾的放射性。12月26日，居裏夫人公布了這種新物質存在的設想。
在此之後的幾年中，居裏夫婦不斷地提煉瀝青鈾礦石中的放射成分。經過不懈的努力，他們終於成功地分離出了氯化鐳並發現了兩種新的化學元素：釙和鐳。因為他們在放射性上的發現和研究，居裏夫婦和亨利·貝克勒爾共同獲得了1903年的諾貝爾物理學獎，居裏夫人也因此成為了曆史上第一個獲得諾貝爾獎的女性。
正直的科學家總是堅決反對和阻止科學技術的濫用，反對戰爭，維護和平。居裏夫人以身作則，站在保衛世界和平的最前列。第一次世界大戰期間，她用私人捐款裝備了一輛X光救護車，自己當司機，冒著炮火開往前線，做救護工作。在她的組織下，設立了220多處活動的和固定的X光設備，培訓了100多位X光技師。在大戰期間，她作為一名“戰士”、科學家、醫生，組織搶救了約100萬傷員，為反對非正義戰爭作出了傑出貢獻。
不幸的是，1906年皮埃爾·居裏被飛馳的馬車奪去了生命。意誌堅強的居裏夫人並沒有被失去丈夫的噩耗所擊倒，仍然繼續頑強地研究放射性元素，並於1911年獨自一人完成了“鐳”的分離，英國皇家科學院也因此再次向她頒發了諾貝爾化學獎。出乎意料的是，在居裏夫人獲得諾貝爾獎之後，並沒有為提煉純淨鐳的方法申請專利，而將之公布於眾，這種做法有效地推動了放射化學的發展。
幾十年來，居裏夫人由於長期從事放射性物質的研究工作，加上惡劣的實驗環境和對身體保護的不夠嚴格，時常受到放射性元素的侵襲，使她的血液漸漸受到了破壞，以致患上白血病。她還患有肺病、眼病、膽病、腎病，甚至患過精神錯亂症。在居裏夫人看來，科學研究要比她本身的健康更重要。她曾為了能參加世界物理學大會，請求醫生延期施行腎髒手術；她曾帶病回國參加鐳研究所的開幕典禮；她曾忍受著眼睛失明的恐懼，頑強地進行科學研究。直到她生命的最後一息，由於惡性貧血、高燒不退，躺在床上的時候，仍然要求她的女兒向她報告實驗室裏的工作情況，替她校對她寫的《放射性》著作。
1934年7月4日，居裏夫人病逝，死於惡性貧血症。她把她的一生完全獻給了她所摯愛的科學事業。她一生創造、發展了放射科學，長期無畏地研究強烈放射性物質，直至最後把生命貢獻給了這門科學。她一生中共得過包括諾貝爾獎在內的10次著名獎項，得到國際高級學術機構頒發的獎章16枚；世界各國政府和科研機構授予的各種頭銜多達107多個。但是她一如既往地謙虛謹慎，對待名利十分淡泊。報紙上一次次的頭條新聞，成千上萬要求簽名留念的信件，無數請求講學的邀情，新聞記者、攝影師，以及應接不暇的新榮譽、新頭銜她都避之不及。但有一次還是被一個機警的美國記者跟蹤上了，她知道逃避是不可能的了，就忍耐著用很短的句子答複記者關於她的科學發明。但是，當記者問到她個人生活時，瑪麗隻用一句話結束了這次談話：“在科學上，我們應該注意事，不應該注意人。”偉大的科學家愛因斯坦曾評價說：“在所有的著名人物裏麵，瑪麗·居裏是唯一沒有被盛名寵壞的人！”“她的極端的謙虛，永遠不給自滿留下任何餘地。”