一個月後，阿斯特登陸美國。十幾年來，他潛心做毛皮生意，也了解很多美國人已經從對華貿易獲得巨額利潤，但他並沒貿然行動——他許多看似冒險的行為，其實都提前做了充足的準備。永不賭博是他17歲那年離開德國去倫敦時，給自己立下的三條原則之一。如今，政策明確、資金充裕，何況他手中還有一份重要的保票：一張他從倫敦弄到的東印度公司的特許證，允許他的商船可以跟隨東印度公司的商船一起航行，並在任何東印度公司的碼頭停靠。是時候遠航了。
阿斯特的商船航行在茫茫大海，船上滿載他精選的上等毛皮——其中主要是海狸皮。他對這種柔暖輕滑的毛皮特別青睞，在他經手的毛皮中，海狸皮占了大部分。經過艱苦的航行，船隻終於抵達廣州。船上的毛皮通過十三行銷售一空，船長按照出發前阿斯特下達的指示，將所獲資金全部購買了茶葉和絲綢。
可以想見，某種程度上，阿斯特與另一位未來的世界首富伍秉鑒有了交集。彼時，伍秉鑒即將繼承父業。後來，這兩位世界首富打了20年的間接交道，他們的財富，部分來自於與對方的貿易。隻是兩人最後的命運迥然不同。
這一切，阿斯特當時並不知道。首航的商船出發後，漫長的13個月裏都沒有消息。終於在1801年春天，商船滿載著中國商品返回，很快傾售一空。阿斯特結算下來，驚訝地發現獲利竟高達5萬美元。一趟航行，為他賺來相當於其奮鬥十六年全部身家的1/5。後麵我們將知道，這筆錢意義非凡。首航的勝利令阿斯特毫不猶豫加大投入。他添置商船，組建船隊，往返於廣州與波士頓之間。他需要更多更好的毛皮來裝滿商船。
走向西部
要不了多久，拿破侖就給傑斐遜送來一份“大禮”，阿斯特的毛皮緊張局麵也隨之大大緩解。路易斯安那原是法國在美洲的殖民地，後來幾易其手，終於又回到拿破侖手中。傑斐遜大為緊張，擔心野心勃勃的拿破侖有可能在西邊對美國構成嚴重威脅。
1803年4月11日，當法國外長塔列朗突然問道：“對整個路易斯安那你們願意出多少錢？”美國特使詹姆斯·門羅和駐法公使利文斯二人頓時又驚又喜——他們本來隻是在受傑斐遜示意，進行購買新奧爾良的談判努力。原來，情況有變，拿破侖眼見海地獨立不可阻擋，路易斯安那的戰略意義大打折扣，又被即將爆發的英法戰爭裹挾，無暇顧及美洲上的這塊土地，急於脫手。
傑斐遜收到消息，一度猶豫：憲法並未明確規定政府有權購買土地，而身為《獨立宣言》起草人的他是堅定的憲法擁護者。起初，傑斐遜想修改憲法，但顧問團提醒遲則生變，而且購買土地的權利也包含在政府可以簽訂條約的條款內部。 經過討論還價，雙方以6000萬法郎（合1200萬美元）成交。這是一筆再劃算不過的買賣，按當時的彙率計算，美國每英畝土地隻花了4美分。美國獲得廣袤無垠的富饒平原、山川、森林以及河流係統，這片土地80年後成為美國的心髒地帶。
傑斐遜的舉措使美國的國土幾乎擴大了一倍。但是，還是有非議襲來。這麼大片土地，如何管理？向西移民，勢必與當地土著人衝突，如何處理？有人質疑這是年輕的合眾國的瘋狂之舉。阿斯特不是其中之一。
他馬上意識到，路易斯安那的山區有著豐富的毛皮資源。在這以前，為了滿足對華貿易，阿斯特在蒙特利爾，從加拿大諾斯西部公司手中花高價買下了大量毛皮。阿斯特不失時機地向路易斯安那深入。但是，他還想將他的毛皮生意和對華貿易建立更緊密的聯係。
加拿大人控製的毛皮貿易，依靠的是他們與印第安部落及聖路易斯山脈和落基山脈之間個體捕獸者的聯係。阿斯特夢想建立一個通往貿易區的西麵入口。1806年，威廉·克拉克和梅裏韋瑟·劉易斯從西部遠征歸來，推波助瀾了他的理想。他專門到華盛頓拜訪了劉易斯，並詳細詢問有關西北部的情況。據說，阿斯特送給了劉易斯一千美元，這對他而言是一筆非常大的數額——他不是慷慨解囊的一類，常說“如果給予沒有意義，就會使給予者變得稀少”。
基於劉易斯的探險成果，阿斯特構想在落基山脈遠側、哥倫比亞河盆地建立一個貿易網絡。其指揮部設在哥倫比亞山口，靠近劉易斯和克拉克曾經越冬的地方；以此為據點，阿斯特將把毛皮從俄勒岡地區上萬個溪穀和幾十萬平方英裏森林中收集起來。要是幸運，這個據點將控製整個盆地貿易的存亡。另外，如果從這裏直跨太平洋到廣州，相比此前經大西洋、印度洋再到太平洋的傳統航線，行程將大大縮短，成本也將大幅降低，這將給阿斯特的中國貿易帶來強大的競爭優勢。這是一個重大的圖謀。但是，傑斐遜的一個旨在對抗英國的法令，讓他的計劃增加了變數。
港口之爭
傑斐遜本無意卷入英法戰爭。對於新生的美國，沒有什麼比和平發展經濟更重要了。但是，強大的英國海軍冒犯了美國海域，甚至強征美國船員入伍。傑斐遜發表聲明無果，決定對英國施加經濟壓力。1807年12月，國會通過《禁運法令》，禁止一切船隻離開美國前往外國港口。但禁運並沒能給英國造成傷害，反而使美國經濟陷入全麵癱瘓。
阿斯特的商船也不得不滯留港口。他那計劃中為了直達廣州而將在哥倫比亞山口設立的貿易站阿斯托裏亞，似乎已無存在的必要。但聰明的阿斯特總是能將局勢為己所用，他遊說紐約政府和立法機構批準他成立“美國毛皮公司”：“加拿大人和英國人強占了我們土地上的大部分毛皮生意，減少了美國人的收入，而美國毛皮公司將把外國競爭者排擠出美國市場，提高美國的可信度。”人們被他的愛國激情打動，1808年4月，美國毛皮公司特許成立。總統傑弗遜親自致信祝福阿斯特的新公司。阿斯特此舉極大地鞏固了自己的生意，並為他將來壟斷美國的毛皮貿易打下基礎。
他當然不曾忘記西部和阿斯托裏亞。“從蘇比利爾湖到俄勒岡的阿斯托裏亞，將出現一係列興旺發達的城市。”他呼籲國會，從蘇比利爾湖的最西端到太平洋沿岸建立一係列軍事基地，每個基地間隔40英裏。“這些軍事基地將演變為城市，”阿斯特拜訪傑斐遜，向他展示從五大湖延伸到美國其他地區的地圖。他指點著地圖，大膽預測在哪些地方將出現興旺的城市——後來證明，他的預測完全正確。
傑斐遜很感興趣，但沒有馬上回應。過了一段時間，傑斐遜回信道：“你在西部海岸建立一座城市的想法，是一個偉大的收獲。我期盼有一天，我們的人口將沿著太平洋擴展。”迫於壓力，1809年初，傑斐遜在卸任之前，取消了《禁運法令》。阿斯特馬上重啟了他的西進計劃。為了籌集資金，他邀請幾個加拿大西北公司的前員工，共同出資籌建了美國毛皮公司的子公司——太平洋毛皮公司。