1929年世界經濟危機爆發，次年魏瑪政府垮台，給希特勒等人提供了絕佳機會。危機前納粹黨隻有10．8萬人，到1932年人數已超過100萬。1931年希特勒參加國會選舉，由於宣揚仇恨主張而被天主教逐出教會，教皇還下令教徒不得投票給他。至此他與天主教決裂。在基督教會支持下，他後來一上台即取締天主教，統一成為德國教會，為此贏得不少仇恨天主教的路德宗原教旨基督教會支持，使其可全麵控製德國宗教思想，為日後恐怖政權打下基礎。
經多年組織工作和苦心經營，1933年初，在原教旨基督教會、壟斷資本集團、王室和軍方支持下，納粹黨發展為國會中第一大黨。1月30日希特勒出任德國總理。繼而通過“國會大廈縱火案”與“長刀之夜”等事件，逐漸打擊及削弱異己黨派與黨內反對派，鞏固自身勢力。1934年8月1日德國總統興登堡病逝，他兼任總統，並將總統、總理合二為一，擁有無上權力，可無限期連任，並命令所有軍隊、法官及政府官員向他宣誓效忠。作為元首和總理，他成為國家政權單獨執掌者即獨裁者，把軍隊和教會之外所有政治社會機構都“納粹化”。1938年他進一步獨攬陸海空三軍指揮權，擔任德國武裝部隊最高統帥。
執政期間，希特勒廢止魏瑪共和國，將德國改稱為納粹德國或德意誌第三帝國；並解散國會，取締其他一切政黨和團體，迫害和屠殺天主教會、自由派別基督教會、民主黨人、共產黨人和猶太人，宣布納粹黨和第三帝國合為一體，開始他的獨裁之路。1935年他撕毀凡爾賽條約，宣布重整軍備，將國防軍由10萬擴充到30萬，為發動侵略戰爭做準備。
在第三帝國初期，希特勒的某些經濟措施一度使得德國經濟走出一戰後陰影，也因此獲得下層民眾支持。他還承諾“讓德國每戶人家的餐桌上有牛排與麵包”，而且他的承諾在一段時期（1933～1938年）已基本實現，從而使更多人擁護他。所以戰後有人這樣評價他：“元首在1938年之前是偉人，1938～1940年之間是暴君，1940之後則是個徹底的瘋子。”但也有人說，“把納粹黨的暴政加在自己身上的，是德國人自己。”
在政治體製上，第三帝國相對魏瑪共和國是傾向於極端民族主義。1936年德國與裕仁天皇領導的日本簽訂《反共產國際協定》；次年墨索裏尼領導的意大利加入這個協定，從而形成德、日、意三大軸心國，這直接導致第二次世界大戰爆發。
希特勒在對外進行侵略戰爭的同時，在國內實行法西斯式一黨恐怖專政，仇視且排斥其它非納粹政黨和思想，包括共產主義。他建立的第一個集中營即為關押共產黨人。他還鼓吹“民族優越”，仇視其它民族。他在國內建立衝鋒隊、黨衛軍、蓋世太保等獨立於德國國防軍之外的納粹軍事組織，實行種族滅絕政策。第三帝國期間，德國在占領國領土上大量建造集中營，猶太人及其他人種遭到空前大屠殺。據粗略估計，期間共有約600萬猶太人被屠殺。
在戰爭方麵，希特勒摒棄一戰做法，創立並實踐閃電戰、“空軍支援”等新型模式。
1936年3月，趁英、法等國施行“綏靖政策”，希特勒宣布廢除洛伽諾公約，德軍在他指揮下繞過馬奇諾防線，進入萊茵蘭非軍事區。7月德軍夥同意大利軍隊武裝幹涉西班牙內戰，扶持佛郎哥取得政權。1938年3月12日，第三帝國兵不血刃吞並奧地利。9月，英、法、德、意在慕尼黑簽定關於捷克斯洛伐克割讓領土蘇台德區給德國的《慕尼黑協定》。1939年3月15日，德國撕毀該協定，進軍並侵占捷克斯洛伐克。為避免蘇聯卷入戰爭，導致兩線作戰，希特勒邀請斯大林會晤，並於同年8月23日簽訂蘇德互不侵犯條約。同年9月，納粹德國采取閃電戰戰術，4周占領波蘭，從而挑起二戰。
1940年春，希特勒指揮德軍僅用6周時間打敗英法聯軍，占領丹麥和挪威。5月開始進攻法國，並相繼攻下荷蘭、盧森堡和比利時。6月4日，英軍被迫從敦刻爾克撤退（但30萬英法聯軍並未殲滅）。14日巴黎淪陷，22日法國與德國簽訂德法停戰協定，向德投降。由希特勒製定的旨在摧毀英國的“海獅行動”於同年9月展開，不列顛空戰正式開始。德國空軍不分晝夜對英國境內包括倫敦在內各大城市進行轟炸。但在新任首相丘吉爾率領下，英國成功抵製住了德國的空襲威脅。這亦是希特勒在歐洲大戰以來首次沒能達到入侵目的，結果導致其兩線作戰，缺乏後勁，陷入被動，情形越來越糟糕，最終被消滅。
此時希特勒已占領歐洲14個國家，並把羅馬尼亞、匈牙利、保加利亞、南斯拉夫變為附屬國。1941年6月22日，300萬德軍在希特勒授意下越過蘇德邊界進軍蘇聯，在1000多公裏長戰線上發動規模空前的蘇德戰爭。他曾妄圖在6～8周內打敗蘇聯。戰爭開始時德軍連連獲勝，並迅速深入蘇聯內部。然而此年底莫斯科保衛戰粉碎了其閃電戰術。12月7日珍珠港事件爆發，“天下首強”美國對日宣戰，德國對美宣戰。1942年底到1943年初，22個德國陸戰師在斯大林格勒戰役中被全殲，同時英國將領蒙哥馬利在北非阿拉曼戰役中也取得勝利。1944年6月美英盟軍在諾曼底登陸，開辟“第二戰場”。
在世界反法西斯國家人民共同打擊下，曾不可一世的德國麵臨覆亡的命運。同盟國軍隊很快在各個戰場轉入全麵反攻，德軍則節節敗退。1944年7月20日希特勒在東普魯士鷹堡（“狼穴”）遭到預藏炸彈行刺暗殺失敗，至少3000人涉案被判有罪或處以極刑。（早在1938年，德國內部一群將軍也曾打算逮捕這個“瘋子”，但最終竟放棄了。）
2008年美國拍攝影片《刺殺希特勒》，即反映此故事，布萊恩·辛格導演，湯姆·克魯斯主演。
希特勒回到柏林後已經絕望，成天躲在地堡中，經常四肢顫抖、目光呆滯、麵色慘白，說起話來有氣無力。1945年4月28日，墨索裏尼被遊擊隊抓獲槍決，蘇聯紅軍攻入柏林市區。希特勒宣布鄧尼茨海軍元帥為元首繼承人、宣傳部長戈培爾為總理繼承人，黨務部長鮑曼為黨務繼承人，並下令逮捕不忠的帝國元帥戈林和蓋世太保首領希姆萊。之前他還槍斃了企圖叛逃的衛隊長——情婦愛娃·布勞恩的妹夫費格萊因。當天半夜，希特勒與愛娃突擊舉行婚禮。4月30日蘇軍已攻占附近的國會大廈。當天15時30分，希特勒用一支7．62毫米手槍自殺，而愛娃則服氰化鉀自盡。
最近國際上出現了一個奇特觀點，說希特勒是死於放屁。據傳記作家約翰·托蘭寫道，希特勒“受腹中積氣折磨，放屁不能自控，其素食習慣更加劇了這種狀況”。1936年他從一位行騙江湖、名叫西奧多·莫勒爾的柏林醫師那兒找到了安慰。此後8年，這個騙子一直給他開固定劑量的治屁藥丸，藥方中有士的寧和阿托品，這是兩種致命毒藥。
希特勒曾說：“最漂亮的女人當屬於戰士。”“衡量一個男人有兩種方法，一是看他娶什麼樣的女人，二是看他是什麼死法。”除了永無止境的謠言，其實並沒有什麼真憑實據證明他在性方麵反常（比如說他隻有一個睾丸），盡管他的確是個害羞的男人。但必須強調，他生命中比較重要的幾個女人，最終都以自殺方式結束了生命：從早期失敗戀情的對象咪咪·瑞特開始，接下來是吉莉和尤尼提·米特福德（她在柏林宣戰那天自殺），最後便是愛娃。
1945年5月8日夜，納粹德國正式投降。不久盟軍在總理府地堡廢墟中找到希特勒尚未完全焚毀的屍體。但又說那是戈培爾夫婦，而希特勒骨灰並未找到。一個似乎可信的解釋是：“蘇聯打到花園裏的炮火把所有痕跡都掃光了。”但戰後曾有希特勒仍在人間的傳聞，隻是沒有令人信服的證據。
2006年8月27日，據俄新社報道，阿根廷著名政治評論家艾貝爾·巴斯蒂在上周末剛出版一本新書——《希特勒在阿根廷》。巴斯蒂在該書中斷言，1945年5月二戰結束後，希特勒及其情婦愛娃在阿根廷科爾多巴省一個小村莊藏匿了多年。他們是此年7、8月乘坐德國潛艇去的，隨行人員不超過7名。希特勒化名“庫津”。據說直到1964年還有知情人跟他們通過電話。