司馬師得知孫權身亡，孫亮年幼，就起大兵三十萬，分三路討伐東吳。諸葛恪總領兵馬抵敵，用老將丁奉，大破魏兵，三路魏兵都敗回。諸葛恪大獲全勝，要乘勝北伐中原，聯絡薑維從西攻中原，自率二十萬大軍取新城。吳兵連攻一月未攻破新城，諸葛恪反中箭負傷，隻好退兵。魏軍乘勢追殺，大敗吳兵。諸葛恪怕眾官議論他的過失，先搜集眾官過失，輕者流放遠方，重者斬首示眾。內外官僚，無不毛骨悚然。孫靜的曾孫孫峻，見諸葛恪專權，擅殺公卿，設計宴請他，在席間把他殺死，把他的心腹張約剁成肉醬，將他家屬全部斬首。孫亮就封孫峻為丞相、大將軍、富春侯，總督兵馬，吳國大權自此盡歸孫峻。
蜀漢延熙十六年秋，薑維起兵二十萬，用廖化、張翼為左右先鋒，夏侯霸為參謀，張嶷為運糧使，出陽平關伐魏。他又聯絡羌王起兵五萬，引兵前往南安。司馬師得報，命司馬昭為大都督，徐質為先鋒，領兵前往隴西。兩軍相逢，董亭，廖化、張翼都不敵徐質，蜀兵敗退三十裏。薑維設計，圍困魏軍，槍挑徐質。夏侯霸領兵扮成魏兵，奇襲魏營，殺得魏兵大敗，司馬昭退守鐵籠山，被薑維團團圍困。郭淮聽說司馬昭兵困鐵籠山，就要領兵去救，陳泰設計，先詐降破了羌兵，活捉了羌王，讓羌王領羌兵來見薑維，魏兵混在羌兵中。薑維中計，被殺得大敗。郭淮見薑維手無寸鐵，縱馬趕來，薑維隻有一張弓，掛著空箭壺，見郭淮追得急，虛扯弓弦，郭淮躲時，見無箭射來，就箭射薑維。薑維順手接住箭，反射郭淮，正中麵門，郭淮被魏兵救回，因流血過多而死。薑維雖然兵敗，卻殺了郭淮、徐質，挫了魏國的銳氣。
司馬昭回到洛陽，與司馬師專權，群臣無不心驚。當年曹操對付獻帝的那一套，報應到他重孫頭上。曹芳密謀除掉二人，被二人察覺，腰斬國丈張緝、太常夏侯玄、中書令李豐，用白練絞死皇後張氏，廢了曹芳，立高貴鄉公曹髦為帝。鎮東將軍毋丘儉、揚州刺史文欽得知司馬兄弟擅行廢立，詐稱奉太後密旨，用文欽的兒子文鴦為先鋒，起兵討伐司馬氏。司馬師左眼長了個肉瘤，醫官為他割除了，正在府中養病，得知淮南造反，就親自領兵征討。雙方戰了幾場，毋丘儉接連敗北。司馬師起用鄧艾，文欽與文鴦分路劫魏營，文欽迷失道路，文鴦單獨衝入魏營，殺了幾進幾出，因勢單力孤，鄧艾援兵又到，隻好退去。文欽兵敗，隻好降吳。毋丘儉被慎城縣令宋白灌醉殺死，淮南反叛被平息。此時司馬師已臥床不起，自知不久於人世，一麵班師回洛陽，一麵派人請來司馬昭，囑咐：“你可繼我的職務，大事不可交給別人，否則，是自取滅亡。”他把大印交給弟弟，大叫一聲，眼球迸出而死。曹髦得知，派欽差讓司馬昭駐守許昌。鍾會說：“將軍如果駐守許昌，萬一朝中有變，後悔不及。”司馬昭就還兵洛陽，駐於洛水南岸。曹髦隻好封他高官顯爵。從此朝中大事小情，都交由他處理。