乾封元年（666年），高句麗權臣淵蓋蘇文病死，其子泉男生繼掌國事。泉男生的兄弟泉男建、泉男產趁機發難，驅逐泉男生。泉男生投奔唐朝，懇求唐朝發兵相助。
六月，李治先遣右驍衛大將軍契苾何力為遼東道安撫大使，右金吾衛將軍龐同善、營州都督高侃為行軍總管，以泉男生之子泉獻誠為鄉導，一同進討高句麗。同年十二月，李治任命李勣為遼東道行軍大總管兼安撫大使，出任遼東前線最高指揮官。薛仁貴也參與了此次征高句麗之役。
乾封二年（667年）九月，李勣首先攻拔為“高麗西邊要害”的新城，並趁勢揮軍進擊，連陷十六座城。泉男建派兵襲擊尚在新城的龐同善、高侃，薛仁貴聞訊後，率軍及時救援，擊敗高句麗軍，斬首數百級。高侃進軍至金山，交戰不利，高句麗趁勝進攻，薛仁貴引兵迎擊，將高句麗軍截為兩段，大破高句麗軍，斬首五萬餘級，並乘勝攻陷南蘇、木底、蒼岩三城，與泉男生會師。
對此，李治親自給薛仁貴寫信說：“金山的戰事，賊兵非常多，你衝在士兵前麵，奮力殺敵，不顧自己的性命，左衝右擊，所向無前，各部軍隊非常的有勇氣，才使得這次戰役很快就取得了勝利。應該好好地建功立業，成全這美名啊！”
總章元年（668年）二月，薛仁貴攜勝率三千人（《舊唐書·薛仁貴傳》作兩千人）進攻高句麗重鎮扶餘城。這時，部將都以兵少，勸他不要輕進。薛仁貴說：“兵員在於會用，不在人多。”於是率軍出征。
這次戰役，他身先士卒，共殺死、俘虜高句麗軍一萬餘人，攻拔扶餘城。唐軍一時聲威大振，扶餘川四十餘城，紛紛望風降服。
之後薛仁貴一路凱歌，與李勣大軍會師於高句麗都城平壤城外，對平壤形成合圍之勢。九月，僧人信誠開門接納唐軍，李勣趁勢進攻，一舉攻陷平壤，擒獲泉男建。至此，高句麗滅亡。
此戰，唐朝共獲五部、一百七十六座城、六十九萬七千戶口，將其劃分九個都督府、四十二州、一百縣，設安東都護府統管整個高句麗舊地。
薛仁貴以功授右威衛大將軍兼檢校安東都護，封平陽郡公，率兵二萬人留守平壤（《舊唐書·薛仁貴傳》作與劉仁軌共同留守。但按《舊唐書·劉仁軌傳》，劉仁軌在唐軍回師後便請求致仕，並無留守安東都護府的記載。
薛仁貴移至新城，撫養孤兒，贍養老人，治理盜賊，提拔任用高句麗的人才，表彰獎勵品德高尚、行為優異的百姓。一時間，高句麗人都非常喜悅，甚至忘卻亡國之痛。
鹹亨元年（670年），唐朝為了打擊吐蕃和光複吐穀渾，出動五萬大軍護送吐穀渾王還青海，以薛仁貴為邏娑道行軍大總管，阿史那道真、郭待封為副總管。
郭待封是名將郭孝恪之子，曾為鄯城鎮守，他不甘心屈居薛仁貴之下，經常違抗薛仁貴的節製。