清軍入關後，由於各種政治勢力的對比發生了急劇的變化，清政府又實行了高官厚祿收買的政策，亡明官僚紛紛歸降清朝。吳三桂也放棄了擁立明太子的主張。作為降清的漢族地主階級的代表，吳三桂和清政府之間仍有著相當大的距離。首先，吳三桂之乞師擊李，打的是“複君父之仇”的旗號。
吳三桂在降清之初，仍與明朝殘餘勢力保持著一定的聯係。對南京福王政權，甚至表示：“不忍一矢相加遺”。再次，和其他降官不同的是，吳三桂還擁有一支由自己獨立統率的部隊。因此，在入關之初，清政府對其外示優寵，內存疑忌，並未授之以事權。除在政治上對其嚴加防範之外，在軍事上，也隻是利用他對李自成起義軍的仇恨，使其率兵擊李。六月，吳三桂師出山東，平定李自成餘部，九月，又從英王阿濟格西征李自成。
順治二年（1645年）八月，在李自成主力基本被消滅之後，清政府將其從前線調回，“出鎮錦州”。對於清政府的這種安排，吳三桂了然於心。從此以後，他再也不提什麼“複君父之仇”，而是望風轉舵，稱崇禎帝為“故主”，反複表白自己“矢忠新朝”了。
順治四年（1647年），清政府又調吳三桂入關，與八旗將領李國翰同鎮漢中，剿殺西北地區的抗清義軍餘部。在此期間，吳三桂為了表示自己清朝的忠誠，不但對農民軍殘部進行殘酷的鎮壓，動輒屠城，而且，對一些起兵抗清的朱明後裔，他也不遺餘力地去斬盡殺絕。吳三桂思想和行動的轉變使得清朝中央政府對他更加倚重，西北地區抗清義軍殘部被剿殺殆盡。
順治八年（1651年），清政府又命吳三桂和李國翰一起率軍入川，攻打張獻忠義軍餘部。幾年之中，先後平定重慶、成都等兩川重鎮。順治十四年（1657年），吳三桂又以平西大將軍職，南征雲貴，攻打南明最後一個政權桂王永曆政權。
順治十六年（1659年），吳三桂攻下雲南。攻下雲南後，即委其開藩設府，鎮守雲南，總管軍民事務。順治十八年（1661年），師出緬甸，擒殺桂王。十幾年間，吳三桂率部從西北打到西南邊陲，為清朝確立對全國的統治建立了特殊的功勳。因此，清朝對他由原先的控製使用改為放手使用。不但在李國翰死後，讓他獨承方麵之任，而且在一切軍事活動中也“假以便宜，不複中製，用人，吏、兵二部不得掣肘，用財，戶部不得稽遲”。同時，在職務上，也一再升遷。
康熙元年（1662年）十一月，又以擒殺桂王功，晉爵親王，兼轄貴州。其子吳應熊也選尚公主，號稱“和碩額駙”，加少保兼太子太保。吳三桂開藩設府，坐鎮雲南，權力和聲勢都達到頂點的時候，他與清朝中央政府的矛盾卻開始激化起來。在雲貴，他想做清朝的沐英“世鎮雲南”的平西王。對於吳三桂的這些想法，清朝洞若觀火。因而在吳三桂殺死永曆帝後，便著手裁抑吳三桂的權勢。
康熙二年（1663年），清廷即以雲貴軍事行動已經停止為理由，收繳了他的平西大將軍印信，接著，又“截其用人題補之權，遷除悉歸部選”。康熙六年（1667年），又乘其疏辭總管雲貴兩省事務之機，下令兩省督撫聽命於中央。同時，還剝奪了他的司法特權，“平西藩下逃人，俱歸有司審理，章京不得幹預”。吳三桂則以“構釁苗蠻，借事用兵”，擴軍索餉相報複。吳三桂和清政府之間的矛盾更加尖銳了。