隋朝建立時，西域廣大區域的霸主是突厥，包括吐穀渾在內的各族都臣服於突厥。突厥分裂後，西突厥是西域的主人，他們控製了溝通東西方交通的絲綢之路。隋文帝雖然成功地降服了東突厥，但對西突厥及西域廣大地區的經營尚顧不上。隋煬帝繼位，值天下承平，士馬全盛，隨即對西域開始了大規模有步驟的經略。
西突厥在地理位置上處於中國、印度、波斯、東羅馬等四大文化之間，處在國際商業貿易、宗教文化思想交流的樞紐位置。西突厥始祖室點密（公元５６２～５７６年在位）西征中亞時，擁眾十萬，分由十首領統率，十首領分為五咄陸和五弩失畢兩廂，兩廂之下又各分為五個小部，號為“十姓”。此外，尚有葛羅祿、處月、處密、咽麵、莫賀達幹、沙陀、伊吾等部，由可汗委派“設”進行監管。西突厥疆域橫跨天山南北，雄踞中亞，雖不與隋朝接壤，但對隋邊境政治影響極大，並影響波及於東羅馬和印度、波斯。
室點密是突厥大可汗土門之弟，兄弟倆各自向東西兩個方向擴張。室點密沒有請示大可汗就與東羅馬查士丁尼皇帝簽訂了條約，又單獨向外互派使者，批準和戰。室點密死後，其子玷厥更自行繼位，號達頭可汗。西突厥從立國伊始就是一個獨立政權，在公元５６３～５６７年曾聯合波斯攻滅並瓜分懨噠汗國，後又聯合東羅馬夾擊波斯。由於征服了西域諸胡並控製了絲綢之路，西突厥搜括和積聚了大量財富。公元５６８年東羅馬使臣蔡馬庫斯在特克斯河穀的汗庭謁見了室點密可汗，可汗在三個金碧輝煌的牙帳三次接見了他，使者看見可汗坐在裝有輪子可以移動的金椅上，帳幕四周掛著各色美麗的絲織品，金床上擺著金瓶、金壇等飲器，雕鏤之工，不亞於東羅馬。其牙帳即使是與隋煬帝的“觀風殿”相比也毫不遜色。奢華的排場展示出西方世界也出現了令人生畏的王權。由於受突厥、波斯的阻隔，隋朝與東羅馬帝國沒有官方往來，但通過突厥中介的民間商業往來不絕，據現代考古發掘，在鹹陽張灣隋墓曾出土了羅馬帝國的金幣。以君士坦丁堡為中心的西方世界需要大量的中國絲綢，一條從長安通往君士坦丁堡的陸上絲綢之路早在西漢之時就已開通，東西文化通過草原沙漠遊牧民族的中介傳播交彙。正是在隋朝時，一個波斯人將蠶子藏於竹杖中攜帶到東羅馬，使西方世界的養蠶織絲業也緩慢發展了起來。
隋初，隋文帝曾派太仆元輝出使西突厥達頭可汗處，與其通好，開皇三年（５８３）東突厥沙缽略可汗南侵隋朝失敗，部眾叛散，達頭可漢亦與隋朝互有往來。但開皇末年達頭與都蘭結盟，聯兵攻隋，都蘭敗死，達頭乘機占據漠北，自立為步迦可汗，暫時統一了東、西突厥，嚴重威脅隋王朝的北部邊境。但好景不長，這種沒有堅實基礎的統一隻是曇花一現，在隋軍反擊下，漠北牧民和鐵勒諸部紛紛叛逃漠南啟民可汗，在眾叛親離之下達頭逃入吐穀渾，突厥重又分為東西兩大部，西突厥的汗位被阿波係的泥利奪取，並迫使達頭之裔咄六葉護降為小可汗。泥利死，子達漫立，是為泥橛處羅可汗。
處羅更加窮兵黷武，他西破趁達頭敗亡之機而試圖自立的石國、鐵勒諸部，東破啟民可汗，一度有重新統一東、西突厥之勢，成為隋朝的重大隱患。隋煬帝即位後，如何對付西突厥，又成為嚴峻的防禦問題。
隋煬帝根據前期成功分裂突厥汗國的曆史經驗，認為對西突厥這一強大勢力，軍事進攻不如政治分化。而西突厥自身又存在木杆——阿波和室點密——達頭兩大汗係，及咄陸和弩失畢兩廂部落，其固有矛盾正可利用，於是任用長孫晟的副手裴矩經略西突厥，繼續使用離強合弱、遠交近攻的政策。在西突厥方麵，處羅為政“苛察多忌”，又“撫禦無道，其國多叛”，其政權也隻是曇花一現。大業元年（６０５），處羅引兵擊鐵勒，厚稅其物，引發鐵勒契苾部和薛延陀部的聯合暴動，他們連敗西突厥，建立了鐵勒汗國。此時咄六葉護之子射匱也不服處羅的統治，使西突厥處羅可汗麵臨崩潰之局。
裴矩在敦煌了解到西突厥的內亂情況，又探知處羅可汗的母親向氏本為內地漢人，原為泥利可汗婢妾，生處羅，泥利死後再嫁泥利之弟婆實特勤，仁壽末年與婆實一同入隋，現留居長安，而處羅十分思念母親，據此，裴矩即向隋煬帝奏請，請利用向氏招懷處羅可汗。
大業四年（608）二月己卯（初六），隋煬帝派司朝謁者崔君肅持詔書前往西突厥處羅可汗處慰諭，並求致汗血馬。時處羅雖因內亂自己處境十分艱難，但對隋使十分傲慢，不肯跪受詔書。崔君肅即以東突厥啟民可汗故事，曉以利害，並進行挑撥，最後軟硬兼施，以外交手段成功地招撫了西突厥處羅可汗，是其經略西域計劃的一個巨大成功。
隋煬帝了解到波斯與西突厥為世仇，即位之初就派司隸從事杜行滿和雲騎尉李昱出使西域。李昱來到了波斯國都，記稱其“都城方十餘裏”，國王“著金花冠，坐金師子座，傅金屑於須上以為飾。衣錦袍，加瓔珞於其上”。其國盛產真珠、頗黎、瑠璃、瑪瑙、水晶等。隋使者在波斯國進行了友好訪問，波斯國王不久亦遣使隋李昱到隋朝“貢方物”，以後“每遣使貢獻”，關係相當密切。
隋使杜行滿則訪問了中亞兩河流域的昭武九姓國。這些沙漠綠洲中的城邦國家均處絲綢之路要道上，受西突厥的羈縻。杜行滿越蔥嶺先到罽賓國，得瑪瑙杯；來到王舍城，獲佛經；再經昭武九姓的史國，國王贈以十位美女、獅子皮、火鼠毛等禮物；又到安國，見其國王“坐金駝座，高七八尺，每聽政，與妻相對，大臣三人評理國事”，不像東方那樣專製。最後“得五色鹽而返”。安國是昭武九姓國之一，地在今烏茲別克斯坦的布哈拉。隋煬帝“召募行人，分使絕域”，遣使遠至中亞、波斯等地，招引昭武九姓及波斯等國來隋朝“朝貢”，提高了隋朝的國際威望，促進了中西文化交流，應該說是很有意義的事。
西域昭武九姓及諸多胡族，魏晉以來就不斷地入居內地經商。隋國子博士何妥即西域胡人後代，其父“細腳胡”通商入蜀，梁朝時號為“西州大賈”。又有三藏法師，“父本商胡”，法師生於中國，但儀容麵目，猶作胡人，三藏深通佛法，每講經“朝官及道俗觀者千餘人”。隋煬帝時，西域諸蕃胡商仍成群結隊地趕著駱駝，到河西張掖，與隋交市。為加強管理，大業元年（605）隋煬帝專命吏部侍郎裴矩往張掖，監護西域商人的貿易。
隋煬帝早有經略西域之心，裴矩心神領會，得命後即有意識地、廣泛地和往來的胡商接觸交談，“誘令言其國俗山川險易”，君長姓族，物產服章等，然後根據搜集到的材料整理寫成《西域圖記》三卷，同時還附有詳細的地圖，上奏隋煬帝。裴矩編寫了西域四十四國的概況，並說：“今者所編，皆餘千戶，利盡西海，多產珍異，其山居之屬，非有國名，及部落小者，多亦不載”。有些小國隻能略而不敘。裴矩是一位辦事幹練很有才能的官僚，雖然本人未曾去過西域，但通過廣泛采訪，有所疑問即詳察於眾口，核實資料，掌握了西域大量真實情況，沒有憑據的寧可暫付闕如，態度十分嚴謹。《西域圖記》從增進對西域各國的了解，彌補史籍缺佚等方麵來看，算得上是一部重要文獻，可惜此書後來亡佚，僅《隋書·裴矩傳》存有該書序言。裴矩於此簡要概述了起自隋西垂敦煌，至於西海的絲綢之路，當時共分三條道路。
第一條道路是北道，又叫伊吾道，它開辟於公元六世紀。這條道走天山以北，通過裏海的草原路，其路段是由伊吾（今新疆哈密西南）通過天山北麓，經巴裏坤湖，到達突厥可汗弓月城（今伊寧東北），再渡伊犁河，向西越過中亞草原，到達黑海之濱的東羅馬拜占庭帝國疆域。
第二條道路是中道，又叫高昌路。這條路沿天山南麓，通往伊朗高原，順沙漠邊緣的綠洲抵達波斯灣。中間經龜茲（庫車）、疏勒（喀什），出蔥嶺後遍曆中亞昭武九姓國，再往西南亞。
第三條路為南道，又叫鄯善路。這條路沿塔裏木盆地南緣，經阿富汗進入印度河流域，抵達南亞次大陸西部各港口。
敦煌是隋朝的西部邊陲，是絲綢之路、中西文化交流的重要中轉站。
隋煬帝見到《西域圖記》，果然欣喜不已，除予以重賞外，還“每日引裴矩至禦坐，親問西方事”。裴矩又當麵向隋煬帝訴說西域寶物，分析吐穀渾的虛實並說明其容易被征服，一番話說得隋煬帝更是心花怒放。於是著手經略絲路，開通西域，並將此事務委交裴矩具體操辦。裴矩因此升任民部侍郎，還未及上任，又遷官黃門侍郎，步入“五貴”宰相行列。
隋煬帝君臣經略西域，大致有兩種方法：一是使用武力，開通絲路；二是勸說、收買、招誘西域各國遣使來隋朝覲。大業二年（６０６），裴矩在張掖一次就招徠了西胡十餘國使者，大業三年（６０７），隋煬帝北巡祠祭恒嶽時，曾有西域十餘國使者前來助祭，令隋煬帝很是高興。隨後，隋煬帝又令裴矩親往敦煌經略，裴矩乃“遣使說高昌王麴伯雅及伊吾吐屯設等，啗以厚利，導使入朝”。
高昌是磧西西域惟一以漢人為主體的城郭國家，地處今新疆吐魯番盆地，是車師前王庭。西漢通西域，初於此置壁壘，貳師將軍李廣利西征大宛，以其地安置老弱病員，其後即留居屯耕。晉置高昌郡，因漢時有高昌壁而得名，遂成磧西漢族居民的最大聚居地。後五胡紛爭，晉室南渡，高昌郡為河西諸涼王朝版圖，公元４４１年，北涼被北魏攻滅，沮渠無諱、沮渠安周西渡流沙，據高昌為都，此為高昌建國之始。公元４６０年，柔然滅沮渠氏，立敦煌漢人闞伯周為高昌王，公元４８１年，高車人另立張孟明，後國人殺張氏擁立馬儒，馬儒遣使降魏，又為國人所殺，改立金城榆中人麴嘉為王，是為高昌麴氏王朝。麴嘉並遣其第二子為焉耆王，其勢漸大，為求自存，麴氏先後臣服於柔然、高車、北魏，後突厥興起，又改臣於突厥。突厥內戰初期，阿波可汗得勢，高昌王麴乾固臣於阿波，開皇十年（５９０），突厥攻破高昌城，有兩千人東走歸降隋朝。開皇十七年（５９７），達頭可汗反攻勝利，高昌複又臣於達頭，達頭妻之以女，以結和親。仁壽元年（６０１），高昌王麴乾固薨，子麴伯雅繼位，是為高昌麴氏王朝第八代君王，突厥要求麴伯雅按突厥風俗續娶達頭可汗之女為妻，迎娶庶母是漢人所不恥的，但迫於突厥壓力，麴伯雅不得已立老母為自己的皇後。直到仁壽三年（６０３）達頭覆滅，麴伯雅才得解除與庶母阿史那氏的婚姻。但不久又不得不改臣於泥橛處羅可汗。