其時隋朝國勢日盛，政治影響遠播於西域。高昌已建國一百多年，其語言、文字、風俗、典章製度一如中原，史載高昌王宮內國王坐室“畫魯哀公問政於孔子之像”。但由於長期孤懸磧外，不得不依違於各大胡族勢力之間，“男子胡服，婦人裙襦，頭上作髻”，“俗事天神（摩尼教），兼信佛法”。隋煬帝即位後，引致西番，首先招致的就是高昌。大業四年（６０８），高昌王遣使貢獻，隋煬帝“待其使甚厚”，高昌遂欲擺脫突厥、鐵勒，向隋朝靠攏。
伊吾就是現在的哈密，其地靠近河西，四周是戈壁灘。伊吾的曆史可以追溯到匈奴屬部伊吾廬，東漢竇固伐北匈奴，奪其地，始築城郭留兵戍守，置伊吾司馬，大開屯田，後曆魏、晉，皆為中國版圖。伊吾扼絲綢之路咽喉，西域商客往來，多取伊吾路。十六國時期伊吾隸河西諸涼，西涼王裔漢人李寶在其國亡後在此建國，附於柔然，封伊吾王，維持了二十多年的統治。及北魏興，李寶率眾東徙敦煌降魏，北魏遣重兵鎮守伊吾，以禦柔然。和高昌國一樣，伊吾居民主體是漢魏屯田士卒遺民，但中亞昭武九姓胡商僑居於此的也不少。北魏衰亡後其地先後沒於柔然、突厥。西突厥可汗遣吐屯設世監其地。隋煬帝大業初年，伊吾吐屯設為處羅可汗所委，但處羅的統治受鐵勒打擊發生嚴重危機，在裴矩招誘下，伊吾吐屯設和高昌王一樣，亦向隋朝納貢。
同時向隋朝納貢的還有沙磧之南的綠洲小國於闐、疏勒、龜茲、焉耆等。這些小城邦均是漢時舊國，時均信奉佛教。傳說於闐西五百裏有比摩寺，乃是“老子化胡成佛之所”，這些小國自西漢張騫通西域後即與中原王朝往來密切，魏晉之後因戰亂阻隔，很少通使。隋煬帝既要恢複漢武之業，方勤遠略，乃派裴矩招誘西域，使中原與西域的關係有了新的發展，大業年間，西域諸國“頻遣使朝貢”，隋煬帝因置西域校尉，專門負責接待。
鐵勒是西域最大的種落，分布最廣，人口最多。鐵勒的祖先，乃匈奴的苗裔，種類最多，自西海（裏海）之東，依據山穀，往往不絕。突厥實則為鐵勒的一支，唐時崛起的回紇也是鐵勒的一支。北朝時又稱敕勒，他們“居無恒所，隨水草流移”，為遷徙方便，普遍使用高大輪子的車，故又稱“高車”。著名的北朝民歌：“敕勒川，陰山下，天似穹廬，籠蓋四野；天蒼蒼，野茫茫，風吹草低見牛羊”就是北齊高車人斛律金唱出來的。公元５５２年突厥土門可汗征服鐵勒諸部，但隋朝時，鐵勒人在西域曆史舞台上有過精彩的表演，建立過自己短暫的汗國，並與隋煬帝發生了關係。
隋時鐵勒部落約在四十個以上，他們散布在整個絲綢之路上，可謂絲路民族。各部鐵勒酋長由突厥委以“俟斤”官號，統領本部。但突厥可汗對鐵勒的奴役十分殘酷，激起了鐵勒人民的反抗。隋開皇末年強大的突厥汗國崩潰，一方麵是隋強大軍事力量的打擊，另一方麵是隋離間政策的成功，離間政策也包括離間被突厥統治的鐵勒諸部造反。據史載：“開皇末晉王廣北征，納（啟）民，大破步迦可汗，鐵勒於是分散”。分散即逃散，當步迦（達頭）可汗與隋軍接戰時，被挾持的鐵勒人乘機四散逃跑，以擺脫突厥，導致了達頭政權的瓦解。開皇二十年（６００），隋文帝命啟民分遣使者“往北方鐵勒等部招攜取之”，仁壽三年（６０３），漠北鐵勒十餘部盡背達頭，在隋的斡旋下，歸附了啟民，使啟民可汗帳下“人民羊馬，遍滿山穀”。
另外，繼達頭而立的西突厥泥利可汗及其子泥撅處羅可汗也為鐵勒所敗。大業元年（６０５），處羅可汗因猜忌鐵勒而借口薛延陀部謀反，“集其魁帥數百人，盡誅之”。處羅的殘暴行為激起了鐵勒諸部的強烈反抗，白山契芯部和金山薛延陀部結成聯盟，推契苾酋長哥楞為莫何可汗，成立了契芯——薛延陀汗國。莫何大敗處羅，很快肅清了準噶爾盆地及天山東麓的西突厥殘餘勢力，高昌、伊吾、焉耆等“悉附之”。莫何遣重臣駐高昌，抽絲路商旅之稅。大業三年（６０７），莫何可汗的軍隊東向侵犯隋敦煌要塞，隋煬帝令將軍馮孝慈出敦煌禦敵，結果隋軍戰敗。但莫何可汗感到鐵勒汗國新立，夾在東、西突厥兩大敵國之間，若再結仇於隋朝，於己不利，所以雖擊敗隋軍，並未乘勝追擊，反倒“遣使謝罪請降”。這年，又“遣使貢方物，自是不絕叫”。隋煬帝又派裴矩出使鐵勒，“慰撫之”，並諷令莫何可汗東擊吐穀渾汗國以自效，莫何聽命，即勒兵經且末東入青海，大破吐穀渾伏允可汗，使國威遠播於青海和西域。
而就在此時，隋煬帝也派兵西攻吐穀渾了。
在廣大的青藏高原，居住著眾多羌人部落。吐穀渾是羌化鮮卑人建立的大國，又稱吐渾，到隋時已建國三百多年了。其始祖即名吐穀渾，是西晉時鮮卑慕容部酋長涉歸的庶長子，涉歸嫡子為慕容廆，由於兄弟不和，吐穀渾負氣由徒河（今遼西錦縣西）西走，越陰山，經上隴，止於枹罕（今甘肅臨夏縣袍罕山），駐牧於洮河以西的甘鬆草原，當地人稱之為“阿柴虜”，以後同化於被其征服的羌人中，其子孫又向西征服青海草原，以其始祖為號建立吐穀渾汗國，拓地至塔裏木盆地東緣，地兼鄯善、且末，西北有流沙數百裏。到隋時呂誇可汗時已曆十八代可汗，其國勢僅次於突厥，並與突厥互為唇齒。開皇之初吐穀渾曾多次隨突厥入寇，成為隋王朝的又一敵國。
隋文帝對吐穀渾采取安撫政策，保境安民，不輕易挑起戰爭。開皇十一年（５９１）呂誇可汗去世，其子世伏繼汗位，遣其侄無素“奉表稱藩，並獻方物”，又奏請將女兒嫁給隋文帝，隋文帝收其禮而拒納其女，並遣使持節往吐穀渾撫慰，推行懷柔政策。開皇十六年（５９６）隋文帝冊宗女為光化公主，嫁與世伏可汗，然翌年世伏為其弟伏允所殺，伏允繼立，是為吐穀渾第二十代君王，又遣使請依俗繼尚光化公主，隋文帝從其請。時吐穀渾朝貢使“常訪國家消息”，轉送突厥，對此，隋文帝大為不滿。至仁壽三年（６０３），突厥達頭可汗眾叛親離，無路可走，伏允卻納其入境。突厥重分東、西，伏允又同西突厥泥利及泥撅處羅可汗關係密切，仍與隋朝為敵。
隋煬帝即位後，伏允遣其子順入朝，隋煬帝即將順扣留在京師，準備對吐穀渾用兵，並前後兩次遣使招西突厥處羅可汗和新建立的鐵勒莫何可汗出兵，與隋東西夾擊吐穀渾。處羅雖口頭承諾，卻實未出師，鐵勒則不久依約從且末突入柴達木盆地，伏允大敗，被迫遣使向隋請降。隋煬帝見伏允已成窮寇，即遣安德王楊雄出澆河（治今青海貴德），許國公宇文述出西平，以迎降為名，行奇襲之實。
大業四年七月，宇文述率軍至臨羌城（今清海湟源縣），與吐穀渾殘軍相遇，伏允見宇文述擁強兵，懼不敢降，率眾西遁，宇文述領鷹揚郎將梁元禮、張峻、崔仁師等引兵窮追，連拔曼頭（今青海共和縣南）、赤水（今興海縣東）二城，殺死三千餘人，吐穀渾餘黨逃丘尼川，宇文述又追來，俘其王公以下二百餘人，擄男女四千口。伏允南奔雪山，“其故地皆空”，自西平臨羌城以西，且末以東，祁連以南，雪山以北，東西四千裏，南北兩千裏，皆為隋有。隋“置郡縣鎮戍，發天下輕罪徙居之”。
這是隋煬帝對吐穀渾的第一次征討，此役之後，吐穀渾已元氣大傷，伏允在國土盡失後“無以自資”，遂率餘眾數千騎客居於一直役屬於己的黨項羌。
黨項羌散居在吐穀渾之南東起鬆州（今四川鬆潘），西至葉護（今新疆若羌）的廣大區域，其人眾較吐穀渾還多，分為拓跋、細封、宕昌、白狼等八部，其下更有小部落，其中以拓跋部為最強。（公元１０３８年），黨項拓跋氏首領元昊建立西夏政權，在向北宋皇帝呈獻的表文中自稱其先祖出於元魏拓跋氏，據此則黨項羌與吐穀渾一樣也是由羌化鮮卑人統治著，其俗約同，“牧養犛牛、羊、豬以供食，不知稼穡”。在吐穀渾役使下羌人也常參與寇掠隋境，隋也不時發兵征討。開皇十七年（５９７）二月，隋將史萬歲討襲西寧羌，羌人又相率請降，願臣服隋廷，隋對諸羌複采羈縻政策。由於山高路遠，伏允雖逃入黨項羌，但隋煬帝仍堅持對其招撫，未肯輕易對黨項羌用兵，“自是朝貢不絕”。
黨項羌以南西藏高原尚有羌人建立的附國和蘇毗，再往南有吐蕃政權，在這三大政權之間尚散布有諸多羌人部落。大業四年（６０８），附國王宜繒遣使素福等八人入朝進貢，附國在今四川西部，西藏東部，其國南北八百裏，東西一千五百裏。在其西部的蘇毗開皇元年（５８６）曾遣使朝貢，後因路途絕遠不再有交往。大業五年（６０９），附國王又遣具侄宜林率嘉良夷六十人朝貢，欲獻良馬，因路險不通，請開山道以修職貢，隋煬帝以其“勞人”，不許。因為有附國、蘇毗兩大國阻障，處於其南的吐蕃沒有與隋發生關係，隋對吐蕃情況尚不詳悉。由於大業年間西南諸羌紛紛遣使朝貢，隋煬帝於是“緣西南邊置諸道總管，以遙管之”。茫茫高原叢山峻嶺阻斷了隋王權的延伸，當隋軍橫掃青海草原之時，青藏高原的羌人還是依其自然習俗生活繁衍著，對此，隋煬帝隻是羈縻而已。