成吉思汗和拖雷率領蒙古軍主力渡過錫爾河進軍河中。他們派遣穆斯林使者先進入沿途城鎮、堡寨勸降，對主動歸降的城鎮，或將其青壯年編入軍隊從征，或令其依原來的標準向蒙古軍繳納貢獻，而城中居民們的財富，則照例被蒙古軍隊抄掠一空。1220年三月，成吉思汗抵達不花剌。守將率領部分軍隊逃走，被蒙古軍尾追擊敗。城中教長、紳士獻城投降。成吉思汗入城，在清真寺舉行了慶功宴會，宴會後出城，令百姓聚集在城外，成吉思汗向他們宣布了算端的罪行，稱自己是“上帝之鞭”，是上帝以此降罰於該國之人。他們要求城中的富人交出他們埋藏於地下的財富，而地上的財富則可由軍隊自取。由於內城仍有軍民堅守，蒙古軍在掠奪、勒索後，縱火焚燒了居民的房屋，以孤立內城守軍，然後又驅趕不花剌人攻打內堡。經過幾天激烈的戰鬥，內城守軍再也無力抵抗了，內城被攻破。居民中的丁壯被強征從軍，往攻撒馬爾罕，老弱婦孺逃往鄉下，不花剌這座昔日繁榮的城市遂變為“平坦的原野”。
占領不花剌後，成吉思汗又率軍前往河中府撒馬爾罕，蒙古軍驅趕著從不花剌征集的大軍，沿途村落，一經投降，便一無所傷；凡進行抵抗者，則留兵圍攻。當蒙古軍攻打訛答剌時，花剌子模王摩訶末曾預征三年的賦稅擬築長圍保衛河中府。但成吉思汗率軍到來的消息傳出後，摩訶末留下數萬人守城，自己卻從該城退走。成吉思汗到達後，遣大將者別、速不台率軍追擊摩訶末，自己則用兩天的時間“巡視城池，觀察牆垣、外壘和城門”。察合台、窩闊台也從訛答剌領兵來會。第三天，成吉思汗下令圍城，蒙古軍和在當地征集的簽軍將撒馬爾罕團團包圍，水泄不通。守軍組織突圍，被蒙古軍擊潰。他們又用戰象衝擊蒙古軍 陣，雙方都有很大傷亡。但蒙古軍擊退象陣，逃回的大象反而踐踏了守城的步兵，城內軍民陷於混亂。第五天，守軍和城民終於決定投降。蒙古軍入城後，拆除了城牆和外壘等防禦設施，將居民趕到城外，隻有獻城的居民代表、法官和宗教首領的家屬約五萬人受到了保護。藏匿不出者，一旦被發現便遭殺害。這時，內堡的守軍也陷入混亂，他們“嚇得心膽俱裂，既不敢挺身抵抗，又不能轉身逃跑”。有一支千人敢死隊拚命衝出內堡，去與算端會合，其餘的人隻好龜縮在內堡之中。第二天，內堡被攻陷，守軍退入大清真寺，用火油筒和方鏃箭進行抵抗，蒙古軍也用火油筒回擊，經過一番激烈的戰鬥，內堡中的人也全部被趕到城外。蒙古軍將突厥人的頭發剃成蒙古式樣，對他們進行了收編，而將約三萬名康裏將卒全部殺死。居民中有技藝者三萬人被分給了成吉思汗諸子和族人，又將同樣數目的丁壯收編為軍，令其隨軍參與征戰。其餘的人在繳納一定數目的贖金後，被允許回城。同時任命契丹人耶律阿海為達魯花赤，鎮守該城。
完成對河中地區的征服後，成吉思汗開始作下一階段的部署，西征戰事進入第二階段。他派察合台、窩闊台率軍征討花剌子模，令術赤自氈的前往與二弟會師。自己則作進軍呼羅珊的準備。
成吉思汗命者別、速不台追襲摩訶末時，指示說：“朕命你們去追趕花剌子模算端，直到將他們追上為止，如果他帶領軍隊來攻打你們，你們無力抵抗，可馬上（向我）報告，如果他力量不大，可（與他）對敵！因為我們不斷接到消息說，他怯弱、害怕、心驚膽戰，他一定敵不過（你們）。……如果他被你們打垮後，帶著幾個人躲到陡山、狹洞裏，或者像‘必裏’（伊朗神話中犯罪的天使）般躲過了人眼，你們要像強風似的吹進他的國土上去；歸順者可予獎勵，發給（保護）文書，（為他們指派）長官；流露出不屈服和反抗情緒者一律消滅掉。”
當蒙古軍圍攻撒馬爾罕時，花剌子模王摩訶末便放棄了首都玉龍傑赤，逃往阿姆河南的卡利甫一帶，準備防守阿姆河一線。但花剌子模統治集團內部矛盾重重，無法組織有效的防禦。成吉思汗又采納訛答剌城降人的建議，施用離間之計，加劇了他們之間的互相猜忌。者別、速不台按照成吉思汗的指示緊跟摩訶末之後，窮追不舍。沿途所經之地，凡迎降者，為其指定長官後，立即率軍離開； 個別地區雖不曾迎降，也因行軍匆忙，不曾停留；個別村鎮，居民們的無禮行為觸怒了他們，才遭到攻城和屠殺的厄運。
不花剌、撒馬爾罕相繼陷落後，摩訶末匆忙逃到你沙不爾（今伊朗霍臘散省內沙布爾），路上還險些被屬下的突厥將士殺死。者別、速不台跟蹤渡河追至巴裏黑（今阿富汗境內阿姆河南馬紮裏沙裏夫西，卡利甫西南）。消息傳入你沙不爾，摩訶末又倉皇逃往可疾雲（今伊朗德黑蘭省加茲溫）。1220年六月，蒙古軍又跟蹤追到了你沙不爾，並向當地權貴們派出了招降使者，向表示歸附的人們發放了成吉思汗詔敕的副本。者別、速不台分兵追襲。速不台軍經徒思（今伊朗霍臘散省馬什哈德北）、哈布商（今霍臘散省古昌）、擔寒（今伊朗馬讚德蘭省達姆甘）、西模娘（今伊朗德黑蘭省塞姆南），至剌夷（今伊朗德黑蘭之南）；者別經誌費因（今伊朗霍臘散省劄哈台），進入榪桚答而（今伊朗馬讚德蘭），經剌夷尾追摩訶末至哈馬丹（今伊朗西部哈馬丹）。摩訶末在者別軍到來之前，離開哈馬丹又轉匿於可疾雲附近諸堡。蒙古軍的步步緊追，使他無法在任何一個地方安身。這期間，蒙古軍曾與摩訶末軍遭遇，由於他們不知道那是摩訶末的隊伍，雖射傷了馱載重物的馬，卻使摩訶末本人得以逃脫。最後，他逃到了寬甸吉思海（裏海）中的一個島上。他在群島中轉來轉去，蒙古軍沒有找到他，卻襲擊了他的後妃和金庫所在的堡寨，奪得了他的金庫，俘虜了他的後妃，殺死了他的兒子。1220年底，摩訶末在悲痛與惶恐中死於海島。死前，傳位於其子劄蘭丁。