如果一個人不曉得把船開往哪一個港口，那吹什麼風都不頂事。
——哥倫布
（一）
1494年4月24日，哥倫布乘坐“尼娜”號航船，同時還帶了另外兩條船：“聖·胡安”號和“卡爾德拉”號出航。他此行的目的是要徹底弄清古巴究竟是不是亞洲大陸的一部分，因為他一直都把古巴當成是亞洲大陸的一個半島。如果真是如此，他企盼能夠在那裏有幸麵見大汗本人。
4月底，哥倫布率領的這支船隊就來到了如今被稱為東方省的南海岸。這裏景色奇異，陣雨甚少，平時就十分幹旱，光禿禿的岩石、豆科植物、仙人掌和龍舌蘭應有盡有。
在關塔那摩灣，哥倫布一行首先看到的是無人居住的茅舍，在匆匆丟棄的火堆旁，留下了一桌豐盛的宴席，其中有魚，還有正在火堆上烤著的兩隻插在矛尖上的大蜥蜴。這是當地的頭目準備招待一位下來視察的酋長吃的。
西班牙人將船隊停靠在這裏，上岸後吃光了這些食物。不久，友好的泰諾印第安人劃著獨木舟返回來了，還給這些陌生的西班牙人帶來了木薯麵團和裝滿淡水的葫蘆。
為了補償印第安人的損失，西班牙人把許多銅鈴和其他小物品送給他們。
5月1日早晨，船隊乘著海風起航了。很快，關塔那摩的印第安人就將眼前發生的事當做小道消息傳遍了全島，所以當哥倫布的船隊靠近陡峭的海岸徐徐前進時，許多土人紛紛跳下海或劃著獨木舟駛進西班牙船隻旁，表示願意向他們提供薯粉製成的麵包和甜水，要求“天上來的人”停船靠岸。
應該說，西班牙人在古巴與土人之間的關係是很友好的，並沒有發生什麼不愉快的事。甚至直到這次航行結束，哥倫布都與土人之間保持著這種友好的關係。
在關塔那摩以西40英裏處，哥倫布發現群山之間的一個缺口，那是懸崖峭壁形成的海灣，船隊浩浩蕩蕩地開入了海灣。20年後，維拉斯凱斯在這裏建立了一座城市——名叫古巴的聖地亞哥。
在這裏，西班牙人與土人之間也相安無事。5月2日拂曉，船隊起錨出發，沿著400年後爆發聖地亞哥海戰的水域向前行進。聖地亞哥海戰的結果，就是古巴從此不再是西班牙的殖民地。
船隊借著信風加快了航速，迅速駛向哥倫布取名的克魯斯角。在這裏，哥倫布曾上岸，後來從這裏又率領船隊前往牙買加。這個地方是聖地亞哥的印第安人告訴他的。
在第一次航海中，哥倫布就聽到了有關黃金島的傳說。眼下印第安人告訴他的牙買斯克在發音上很像是巴貝克的黃金島，所以哥倫布很希望去那裏找黃金。在古巴，他確信這裏沒有黃金可找。
5月4日，地平線上出現了牙買加的峰巒起伏的輪廓。次日，幾隻27米長、裝備完善的獨木舟逼近了哥倫布的船隊。但是，這些獨木舟並不能阻止西班牙人在美麗的聖科洛利亞灣（聖安斯灣）停泊。數年之後，這裏成為哥倫布最後一次航海的終點站。
在哥倫布看來，牙買加島是他“從未見過的美麗島嶼”，而且是大安地列斯群島中人口最多的島嶼。
由於船上需要劈柴、新鮮的淡水和填塞船隙的物品，哥倫布便帶領船隊繼續西航，到達了最近處的裏約·布耶諾港。隨後，哥倫布便派人駕著小船上岸去打柴取水。這些西班牙人剛剛上岸，就遭到土人的抵抗。土人向他們投擲長矛和石塊，發射石弓箭，還放出一批惡狗要咬他們，幾個被石弓箭射中的西班牙人當場斃命。
可是第二天，情況忽然發生了變化：土人開始謙卑地過來向西班牙人獻上食物作為禮品，從此這裏再沒發生過麻煩。當哥倫布第二次來到這裏時，他勘察了這個島的西岸和南岸。在此期間，他的船也受到良好的保護，並得到充足的淡水供應。當他準備離開時，土著酋長還帶著妻子、兒女、兄弟及隨從等乘坐獨木舟來到“尼娜”號船上，懇請哥倫布帶他們前往西班牙。哥倫布婉言拒絕了他們，他們也就友好地離去了。