後來，船隊又遇到了逆風，哥倫布帶領船員一起戰鬥了10個晝夜，走了180英裏。船員們不分晝夜地盡力排水，體力消耗非常大；而他們的食物卻減少到每天隻能發一磅發黴的麵包幹和一品脫的酸葡萄酒。
6月18日，船隊到達了聖克魯斯角。在這裏，他們受到了友好的印第安人的款待。鑒於繼續沿著奧連特省陡峭的岩岸航行可能仍會長時間遭受逆風襲擊，哥倫布決定放鬆帆腳繩索歇一歇，並利用這個機會考察一下牙買加。
（三）
7月21日，在休息了近4天後，哥倫布的船隊便起程前往牙買加。船隊緩緩移動著，每晚都要拋錨停航。
這裏的印第安人十分友好，一位酋長甚至請求哥倫布能夠帶著他和家人一起去西班牙覲見國王和女王，並“參觀卡斯蒂爾的名勝古跡”。本來哥倫布如果答應了酋長的請求的話，那麼他的手中就抓住了一張王牌，可以用來討好西班牙宮廷。但人道主義的考慮在他的心裏占了上風，他擔心旅途中船隊會碰上嚴寒的天氣，以致凍壞他們；或到西班牙後他們的生活方式驟然改變，會發生其他的後果。因此，他在取得酋長發誓忠於費迪南國王和伊莎貝拉女王的保證後，就送了他一些禮品，然後讓他帶領全體隨從人員上岸去了。
8月9日，船隊經過牙買加東部的莫蘭特角，不久便望見了海地的提布隆海角。此後的5個星期，船隊又遭遇了頂頭風，隻能沿著伊斯帕尼奧拉南岸向東緩慢地行駛。
在到達一個灣汊處時（此地後來興建了聖多明各城），哥倫布命令9名船員上岸，要他們抄陸路前往聖·托馬斯，通知他的弟弟迭戈，就說他即將返回伊莎貝拉城堡。
海上又刮起了猛烈的颶風，3艘航船隻能在邵納島附近躲避。邵納島是為紀念哥倫布的一位快活的客人——庫尼奧故鄉的一個城市而得名的。
9月14日，當船隊在邵納島停泊時，天空發生了月全食。哥倫布手裏有一本記錄著紐倫堡這次月食時間的曆書，打算根據這個資料確定自己所在位置的經度。
這是一個相當簡單的測算題——月食時差一小時，經度差為15°，可哥倫布卻算錯了。經過測算，他得出的答案是格林尼治以西經度91°30′，比正確答案多了23°。如果按照哥倫布得出的結果來計算的話，那麼邵納島應該位於太平洋岸危地馬拉境內。以這個錯誤的計算為基礎，哥倫布自然很容易令自己相信，當他毅然從古巴返航時，他已經繞著地球走過很大的一部分地方了。
哥倫布本來打算再前往波多黎各去，但船隊剛一經過莫納海峽，他就患上了重病，出現了嚴重的神經衰弱現象。這是由於在海上經常睡眠不足、食物粗劣，並遭受雨淋水浸的結果。可能在那時，哥倫布的身上已經出現了初期關節炎的症狀，這一病症也成為他最後10年裏最讓他感到痛苦的頑症。
為了哥倫布的健康，船隊直接駛向伊莎貝拉城堡，並於9月29日到達。當時，哥倫布已經處於昏迷狀態了。
在這次古巴之行中，哥倫布雖然沒有找到大汗帝國，但5個月的循環航行還是獲得了許多收獲。途中，他考察了許多島嶼，這些島嶼後來都成為西班牙最有價值的海外屬地；他發現了牙買加，這是舊大不列顛帝國王冠上最耀眼的一顆明珠。
哥倫布還用事實說明：他用同樣的技術能夠沿著海岸航行，也能夠用同樣的技術在錯綜複雜、迷宮一般的群島之間航行，正如他能夠統率一個船隊，通過遼闊的汪洋大海、開辟正確的航路一樣。