到順治七年（1650）十二月初九，十四公主的叔父攝政王多爾袞去世時，以滇、黔為基地的南明桂王政權的軍隊依舊頻頻出入四川、廣西、廣東、湖南、湖北等地；以金門、廈門為基地的鄭成功水師不僅控製著閩、浙、粵等省的沿海地區，還時時揮師北上兵臨江蘇、安徽等省；而在浙江還有南明魯王政權及其支持者張名振、張煌言所組建的水師。大半個中國，依舊硝煙彌漫。
十四公主不會忘記她的兄長順治在親政一年後所遇到的嚴重挫折：擁戴南明桂王的李定國在順治九年（1653）五月統兵北上，接連攻克靖州、武崗、衡州、永州、寶慶、長沙，震驚湖南，正當清湖北守將布置堵截之時，李定國卻調頭南下，到七月初直逼守備空虛的桂林。駐守桂林的孔有德，已經把主力派到柳州，倉促之間無法調兵回援，城破後舉火自焚。為了扭轉戰局，順治在該年八月初派堂兄——43歲的敬謹親王尼堪率領15萬精銳部隊南下，征討李定國，但尼堪卻在湖南衡州一帶陷入李定國的埋伏，在激戰中陣亡。孔有德、尼堪的接連敗亡震撼了朝野上下，以至清統治集團內部已經有放棄湖南、江西、四川、廣西、廣東、雲南、貴州七省，同南明桂王政權議和的論調。
日益激化的滿漢矛盾，不僅影響到清王朝一統海內的大業能否實現，也直接影響到了十四公主的個人命運。
順治十年（1653）八月十九日，順治為13歲的妹妹十四公主與吳應熊舉行了隆重的婚禮。同吳三桂結為姻親，表明清朝統治者已經把滿漢吳應熊額駙府內院舊址聯姻作為調節滿漢關係的一個重要手段。兩年後（1655），順治又把長兄——肅親王豪格的女兒賜號“和碩格格”，嫁給靖南王耿繼茂的長子耿精忠；不久又封伯父阿巴泰的曾孫女為“格格”，將其嫁給耿繼茂的次子耿昭忠。到了順治十七年（1660），順治的聯姻目標又鎖定平南王尚可喜家族，該年六月十二日，冊封承澤親王碩塞（順治五哥）的女兒為和碩公主，將其嫁給尚可喜之子尚之隆。接連同吳、耿、尚聯姻，足以反映出清朝統治者結盟重心的改變。
聯姻結碩果 順治重用漢人官員、與漢人聯姻的政策，很快就在政治上結出了碩果。到順治十五年（1658）南明桂王政權已經被壓擠到雲貴兩省的境內。清軍兵分三路向貴州進發：平西王吳三桂率軍隊從四川東進，定南王藩下舊將線國安從廣西北上，羅托率領的軍隊從湖南南下。三路清軍同時逼近貴州，使得南明桂王政權首尾難顧，前麵的鐵索、關嶺等天險不足為憑，後麵的巴蜀、廣西的門戶全被打通；而五省經略洪承疇則負責為三路清軍轉運糧餉，解決入黔清軍的後顧之憂。與此同時，順治還派信郡王多尼（豫親王多鐸之子）率領清軍南下，聲援逼近貴州的三路清軍。
該年十月已經在貴陽會師的四路清軍，又馬不停蹄奔向南明桂王政權的腹心之地雲南，並於十一月進入昆明，桂王遂逃至騰越。翌年二月二十一日，清軍與南明桂王軍隊之間的最後一戰在磨盤山激烈地展開。李定國在通往騰越必經之路的磨盤山埋伏精兵六千，擬在清軍全部進入埋伏之後發起攻擊。對桂王窮追不舍的吳三桂從昆明追到磨盤山，而且進入了埋伏圈，就在這時南明大理寺卿盧桂生到吳三桂軍前求降，把李定國在此設伏的機密告訴了吳氏，吳三桂立即組織軍隊後撤，並令清軍向伏兵開炮。這是吳三桂同南明之間最慘烈的一次戰爭，南明損失四千左右，清軍則在留下近萬名的屍體後才追至騰越，然而桂王已經逃向中緬邊界。
為了減輕桂王政權的壓力，鄭成功在這一年的六月乘風汛出動戰艦三千，大規模北伐，擬北上崇明，進入吳淞口，逆長江而上，切斷漕運，直搗南京，以迫使入黔清軍回援南京。但鄭成功的“圍魏救趙”計劃，卻因艦隊行至羊山海麵時遭遇連續三晝夜的颶風暴雨而破產。鄭氏的戰艦一千多艘被毀，他的三個兒子也溺水而亡，隻得返回廈門。到第二年（1659）五月當鄭成功聯合張煌言再次大舉北伐時，桂王朱由榔已經在兩個多月前經銅壁關出逃到緬甸。此後，雖然南明將領李定國、白文選三次派軍隊去緬甸接桂王朱由榔，均因緬甸國王的阻撓而功虧一簣，桂王政權已經名存實亡。