為了讓自己的捐款能夠真正使窮人受益，蓋茨夫婦認真管理基金會的每一筆對外捐助。他們十分關注投資，理財能力很強。蓋茨基金會與單純捐款者不同，它以“投資”的眼光來看待慈善事業：合理投資——高額回報——部分收益用於慈善，剩餘收益和本金繼續投資。受捐助團體也必須達到預定目標，基金會進行定期考核，作為下次捐助與否的依據。其結果是，慈善基金會每年都致力於慈善事業，慷慨解囊，但其資產不但不見減少，反而逐年遞增。
以瘧疾控製項目為例，蓋茨基金會不局限於向受助地區和人群發放現有的藥物，而是通過和其他NGO以及醫藥公司合作，開發新的更有效的藥物。僅在2005年，蓋茨基金會就一共捐贈了2.58億美元，計劃從疫苗、新藥物研製和蚊子控製三方麵人手，全麵控製在非洲肆虐的瘧疾。其中，疫苗開發的任務是由PATH組織和世界著名的醫藥公司葛蘭素史克合作展開。在蓋茨基金會的努力下，預計津巴布韋等國家的瘧疾死亡率將減少75％。在大筆地“花錢”的同時，蓋茨基金會“省錢”的本領也相當高。2005年，蓋茨基金會獲得的投資收益和來自蓋茨夫婦的捐贈總額為19億美元，而行政管理花費僅為1億美元，僅占總支出的5.7%。
蓋茨是一個崇尚分散風險、均衡投資的人，蓋茨看好代表新經濟的數字及生物技術產業，但在投資時並不排斥傳統經濟，尤其看重表現穩定的重工業部門。蓋茨曾通過自己的投資公司收購紐波特紐斯造船公司7.8％股份，後來這些股票幾乎上漲了一倍；他對加拿大國家鐵路公司的投資也給他帶來了豐厚的回報，在不到一年內股價就上升了大約1／3。此外，蓋茨也喜歡向市場風險能力很強的公用事業公司投資。而蓋茨對科學創新的興趣，他把醫藥和生物技術產業作為一個重要的投資方向。蓋茨基金已經與中國股市結緣。蓋茨基金會於2004年7月20日獲批QFII資格，同年9月初獲批投資額1億美元，目前已經買了不少中國的A股。
此外，蓋茨還將邁向“風險”慈善領域，將風險資本引入慈善捐贈。“風險慈善”會在有效的領域接收資金，而不是被動地處理捐贈請求，將大“賭注”押在被認為有效的項目上，引入績效衡量方法評估它們的成功度，與項目經理合作，幫助達到目標；當出現失敗甚至長期成功時，就停止資助。
據《福布斯》年報統計，蓋茨基金會2003年以268億美元的資本獲得了高達39億美元的投資收益。這個數字是其財產轉讓所得12億美元的3倍多。2001年蓋茨基金會的平均投資報酬率約為18％。其中，一半以上來自蓋茨所捐贈的微軟資本所帶來的收益。它的股票營運成本每股不到1美分。甚至當標準普爾500股指的股息下降12％的時候，蓋茨基金會年收益率還能達到7.8％。
2006年6月15日，比爾·蓋茨向全世界鄭重地宣布：他將提前退休，兩年內退出微軟的核心舞台，把工作重心轉向慈善事業。蓋茨的引退意味著一個時代的結束，而對世界慈善事業來說，這無疑是一個新時代的開始。
蓋茨要當全職慈善家的決定，對於慈善世界來說是一個福音。也許幾十年後，當提起比爾·蓋茨的名字時，人們想到的不再是微軟和視窗，而是一個慈善家的博愛，一種在個人成功實現之後的精神追求。蓋茨的善舉將為數字時代造就的成功企業家們樹立社會責任的新標杆。美國一位對慈善事業頗有研究的學者認為，蓋茨即將實現的轉型，代表了美國社會一種重要的文化變遷，並將激勵更多致富後的人們，在造福人類的同時完成自身精神的升華。