酒宴上，嚴嵩傾盡平生看家本領，竭力討好奉承夏言。他一邊頻頻勸酒布菜，一邊大灌迷魂湯，千言萬語，句句都說在夏言的心坎兒上，逗得夏言十分開心。酒宴一直持續到深夜，夏言才興盡而歸。此後，夏言把嚴嵩視為知己，與他無話不談，還多方為其引薦。這樣，嚴嵩巧使苦肉計，達到了自己的目的。
後來，當嚴嵩終於謀至高位，認為自己已經勢力強大、羽翼豐滿之時，便把矛頭指向夏言，開始了陷害他的陰謀活動。嚴嵩發現，夏言有兩件事令世宗很不滿意：一是世宗明令閣臣們入宮時可以以馬代步，這本來是一種特殊待遇，但夏言不善騎馬，總是坐著轎子進進出出；二是世宗不喜歡舊式帽子，就命匠人製作了幾頂香葉道冠，不僅自己戴在頭上，還賞給那些善寫青詞的大臣們，但夏言覺得，身為人臣，頭戴這種稀奇古怪的帽子有些不合禮儀，所以不戴。這兩件事情世宗嘴上雖未說，但嚴嵩早已猜到世宗心裏去了。一次，嚴嵩得了香葉道冠，他立刻就戴上去見皇上，還在上麵又罩了一層薄紗以示愛惜。世宗見後非常高興，認為遇到了“知己”，特意將嚴嵩留下閑聊。言談之間，嚴嵩忽然垂下淚，隨後忍不住抽泣起來。世宗大驚，細問之下，嚴嵩便痛哭流涕地編造了夏言對自己的種種淩辱。世宗聞言暴怒，馬上下令革去夏言官職，並將他趕出了朝廷。
嘉靖二十一年(1542)八月，嚴嵩被拜為武英殿大學士，並兼以禮部尚書的身份入值文淵閣。這時的嚴嵩已60多歲，但他裝出精力過人，十分勤勉的樣子，朝夕在西苑板房值班，連洗沐都不回去，以騙取世宗的好感。
入閣以後，嚴嵩的地位仍在另一閣臣翟鑾之下。夏言去職之後，閣臣按資序應以翟鑾為首輔。嚴嵩便把翟鑾視為他竊權的重要障礙，必欲去之。嘉靖二十三年（1544），翟鑾的兩個兒子翟汝儉、翟汝孝同舉進士。嚴嵩誣其有弊，唆使給事中王交、王堯連日上疏參劾翟鑾。世宗聽信了讒言，將翟鑾罷去首輔，削職為民。這樣，嚴嵩便順理成章地取代翟鑾，坐上了首輔的交椅。
奸相持政滿廿載朝野黑暗二十年
掌握內閣大權之後，為了鞏固自己的地位，嚴嵩極力排斥異己，對敢於揭露自己罪行的大臣，更是不擇手段地予以打擊。不少仗義執言的官員紛紛遭到迫害。
嚴嵩的獨子名叫嚴世蕃，嚴嵩對之萬分溺愛。嚴世蕃從未參加過科舉考試，但卻憑借父親的關係，一路扶搖直上，從尚寶少卿遷為太常少卿，又升遷為太常卿，最後竟當上了正三品的工部右侍郎。他生活散漫、放蕩不羈，成日擁娼抱妾，與狐朋狗友們在家中縱酒玩樂。有時，身居要職的官員或父輩官員有事前來，他也不講禮節，拉住他們，直至把官員們灌醉了才罷手；心煩之時，他還會在同事的臉上畫上五顏六色以取樂。他每日縱情享樂，公然叫囂：“朝廷哪有我快樂!”嚴世蕃的仆人爪牙們也個個如狼似虎，時常在主子的慫恿下打家劫舍，欺男霸女，無惡不作。這些惡行引起了許多正直大臣的不滿，時常有人上書控告嚴世蕃。但在嚴嵩的庇護下，嚴世蕃安然無恙，反倒是那些敢於直言的忠臣，最後都被嚴氏父子以各種手段陷害。
嘉靖二十七年（1548），給事中厲汝進因參劾嚴嵩父子恣行奸惡，被貶為典史，不久又被削籍為民。次年，給事中沈束上疏請求朝廷給屢建兵功、積勞成疾而去世的大同總兵以恩恤，同時指斥嚴嵩誤國。嚴嵩大怒，將沈束廷杖後下獄。
嘉靖三十年（1551）正月，錦衣衛經曆沈練針對蒙古族俺答部的騷擾，上疏世宗請以萬騎護陵寢和通州軍糧庫，並聯合各路勤王的部隊攻擊俺答疲憊之師。該疏先至嚴嵩手中，他壓下不報。沈練知道後，無比氣憤，再次上疏，指斥嚴嵩父子奸行，揭露嚴嵩納賄、擅權、陷害言官、嫉賢妒能等十大罪，要求世宗“去此蠹國害民之賊”。但是一向拒諫護短的世宗接疏後大怒，下詔將沈練廷杖後貶謫保安。沈練至保安後，當地老百姓知道他因參劾嚴嵩而獲罪，對他十分敬重，很多人都派出自己的子弟向他問學。沈練教他們以忠義大節，師生經常在一起咒罵嚴嵩，並紮了李林甫（唐朝奸相）、秦檜（南宋奸相）、嚴嵩三個草人作靶子練習射箭。嚴嵩知道後十分惱恨，不久就指使黨羽捏造罪名將沈練殺害了。
同年三月，朝廷對京官進行考查，嚴嵩授意吏部將反對他的大批官員削職。後來，世宗了解到這一情況後，覺得嚴嵩處理得實在過分，令吏部保留他們的原職，這些人才得以幸免。
原兵部員外郎楊繼盛對嚴嵩奸行早已痛恨多時，嘉靖三十二年（1553），在升任兵部武選司一個月後，出於為國除奸的一片忠心，他憤然參劾嚴嵩。他一針見血地指出：“方今在外之賊為俺答，在內之賊為嚴嵩。必先除內賊然後外賊可除。”楊繼盛在上疏中數列了嚴嵩的十大罪與五大奸。十大罪主要是：明朝自太祖起即廢除了丞相製，而嚴嵩一直以宰相自居，壞祖宗成法；將皇上所行善政盡歸於己，掩主上之治功；縱子竊權；子孫未涉行伍，卻冒領軍功；納賄營私，任用奸人；阻止抗擊俺答，貽誤國家軍機；中傷、陷害言官；嚴嵩柄政以來，朝野上下貪汙賄賂成風，以至失天下人心，壞天下風俗等等。五大奸主要是：厚賂皇帝身邊的太監，使之成為嚴嵩的耳目；控製了負責向皇帝呈送奏章的通政司，使之成為嚴嵩玩弄陰謀的機構；勾結、拉攏廠衛官員，使之成為嚴嵩的心腹；籠絡言官，使之成為嚴嵩的走狗；網羅官員，結成私黨。
這本奏章將嚴嵩的罪行揭露得淋漓盡致，忠憤之情，溢於言表。怎奈世宗一意寵信嚴嵩，他接疏後大怒，加之疏中有勸世宗“或召問二王，或詢問閣臣”等語，便認為楊繼盛有意挑撥自己與諸王的關係。於是下令錦衣衛將楊繼盛逮捕，廷杖一百下獄。因受廷杖重刑，楊繼盛入獄時傷勢很重，經常夜半痛醒。疼痛難忍之時，他敲碎瓷碗，用瓷片割去腐肉。腐肉割盡，再割腐爛的筋膜。獄卒見此情景，拿燈的手都直打顫。楊繼盛每次出庭受審，內臣、士民都夾道圍觀，異口同聲稱其為義士。有人指著他戴的枷具道：“為什麼不將它戴在嚴賊的頭上?”
楊繼盛被在獄中關了三年。世宗本來無意殺他，但嚴嵩認為，如果讓楊繼盛活下去，無異養虎為患。在後來的另一個重要的案件中，嚴嵩無中生有地把楊繼盛扯了進去，終於將其殺害。楊繼盛的妻子張氏得知丈夫被判死刑的消息時，曾上書世宗，涕泣陳詞，並請以己命代死，但這封信也遭到了嚴嵩扣壓。
楊繼盛壯烈死節的事跡使士民感歎不已。文壇巨將王世貞曾向楊繼盛問學，對楊繼盛的學問與品德均十分景仰。楊繼盛被捕後，他曾多方設法營救；楊繼盛遇難後，他參與料理了楊的後事。這些被嚴嵩知道後，《宋史》書影他立刻授意禦史捏造罪名將王逮捕，隨即將其殺害。
在陷害忠良的同時，嚴嵩又大樹私黨，在重要部門遍插親信。其子嚴世蕃任工部右侍郎，因嚴嵩年老，大事均委他辦理。嚴嵩義子趙文華任工部尚書，並把持負責向皇帝呈送奏章的通政司，凡官員呈給世宗的奏章，必先由趙文華交副本給嚴嵩過目，經他批準的方能上奏。吏部文選郎與兵部職方郎也分別由嚴嵩的親信擔任。前者負責官吏的升遷，後者負責有關軍製的具體事宜，二人被稱為嚴嵩的文武管家。此外，如尚書吳鵬、歐陽必進、高耀、許熗等也都是嚴嵩的死黨。由於有嚴嵩做後台，這些人一個個都氣焰衝天。俺答入侵時，司業趙貞吉請兵抗敵，為趙文華所阻，趙貞吉氣憤不過，罵了他一句“權門犬”。趙文華便告到嚴嵩那裏，結果趙貞吉遭廷杖後被貶謫嶺南。
嚴嵩還利用手中的權力貪汙納賄，賣官鬻爵，牟取私利。早在他剛剛遷至京師任禮部尚書時，就開始利用手中之權大肆搜刮錢財。當時，他主理重修《宋史》事宜，此項工作需選譯字諸生，入選者榮光無比，說不定又可得一官半職，所以應選之人很多。選擇權由嚴嵩一人掌管，而嚴嵩之意又全在於錢。於是，大家都爭先恐後地前往嚴府送禮行賄，嚴嵩便大撈橫財。
隨著地位的提高，嚴嵩索賄的對象和數額自然也有了變化，甚至一些宗藩乞封之時，也要向他納賄。入閣之後，他索賄的借口越來越多，不僅升官要向他交錢，犯了錯誤也要交錢。明廷國難當頭，嚴嵩不固邊防敵，索賄的本領卻很高，範圍竟擴至北部邊疆。當時北邊有“臊子在門前，宰相還要錢”之謠；趙文華則在南方為他出麵大肆搜刮——他回朝時帶給幹爹的禮物是珍寶數萬。
嚴嵩鄉探親時，竟然有“輜車數十乘、耕車四十乘、樓船十餘艘”，都滿載著家資。他不僅在北京購置院落三四個、人工湖數十畝的豪華府第，在江南的揚州等風景如畫的名城也各有“別墅”。他的家中到處是金銀財寶，女孩子們都穿著龍鳳繡衣，滿身珠寶金玉，甚至連仆人嚴年都擁有家資數十萬!嚴世蕃一次喝醉後口吐狂言，曾道“朝廷無我富”。後來嚴嵩事敗後，人們才知此言並非虛誑，因為官府從其家抄出黃金三萬餘兩、白銀二百零五萬五千兩，珍寶珠玩更是數不勝數！