魏、客二人架空皇帝，引起了張皇後的不滿。張皇後曾多次想將客氏處死，但卻為熹宗所阻。一天，熹宗閑來無事，來到後宮，見張皇後坐在那裏看書，隨口問了一句：“梓童（古代皇帝對皇後的稱呼）在看什麼書？”張皇後答道：“《趙高傳》。”熹宗笑道：“這書有什麼看頭，難道我大明王朝中還有趙高不成？”張皇後放下書，道：“難道陛下不知道朝中誰是趙高嗎？”熹宗驚訝地說道：“哦，真有此種敗類？”“有，比趙高還有過之而無不及！”“是誰？”“魏忠賢！”熹宗沉默半天，隻淡淡地說了一句：“梓童多慮了。”然後，緩步走出，隨後竟將這件事告訴了魏忠賢。
從此，魏忠賢和客氏對張皇後恨之入骨，他們誣告張皇後不是國丈親生女兒，並買通了一個死囚犯，要他供稱張皇後是自己所生。見熹宗不信，他倆又誣告張皇後的父親謀反，並想立客氏的侄女為皇後，但終未得逞。後來，客氏偵知張皇後懷孕，就派心腹宮女去做手腳，在替她捶腰時傷及胎氣，令張皇後流產。而張皇後所生三男二女，後均被魏忠賢與客氏害死。
魏忠賢如此專橫跋扈，早就引起了東林黨人的不滿。東林黨出現於萬曆年間，成員大部分為那些注重道德氣節的正直知識分子，是明末主張維護儒家統治理想的中堅力量。天啟初期，東林黨在朝廷中仍保持著相當大的影響，領袖人物鄒元標、趙南星、王芻、高攀龍等都身居要職；成員左光鬥、魏大中、黃尊素等都是朝廷中有聲望的人物；而內閣首輔葉向高、韓爌也是東林黨的支持者。這些大臣組成了一股不可忽視的政治力量，頑強地與魏忠賢閹黨勢力相抗衡。
天啟二年（1622），光宗的慶陵建成，朝廷大力表彰魏忠賢的功勞，並推恩至魏的家族，連他的侄兒輩也都被授予錦衣衛都指揮的官職。
朝廷的濫賞再次激怒了大臣們。尚書王紀、給事中惠世揚首先發難，揭露了魏忠賢與客氏的不法行徑，結果兩人立刻被罷免。夏初，北京下了一場罕見的冰雹，禦史周宗建借題發揮，說這是魏忠賢擾亂朝綱、堵塞言路而導致上天發怒。翰林院編修文震孟、太仆寺少卿滿朝薦支持周宗建的說法，這幾個人也均被罷免。
接著，魏忠賢向強有力的對手發起進攻。天啟三年（1623）初，他將自己的親信黨徒魏廣微安插進內閣，為大學士，然後授意聽命於他的禦史郭蛩彈劾周宗建、劉一燝、鄒元標、楊漣、周朝瑞等東林黨大臣。郭蛩便攻擊他們保舉了平庸無能的遼東經略熊廷弼，導致遼東戰事失利，犯下了奸黨誤國的罪行。周宗建立即予以反擊，他指責郭蛩是受魏忠賢指使的爪牙。兩派勢力於是進行了激烈的交戰。後來，禦史方大任等人站到了周宗建一邊。但由於熹宗的偏袒，閹黨勢力最終又占了上風。
同年秋天，熹宗下詔魏忠賢掌管錦衣衛，授權他可以對朝廷大臣實行公然的鎮壓，而無須獲得熹宗的同意。此後，魏忠賢就更加肆無忌憚、為所欲為了。他將錦衣衛的武士擴充至萬人，這些鷹犬爪牙們披甲帶劍，成群結隊地出入於皇宮內外，實行赤裸裸的恐怖統治。
天啟三年（1623）冬天，魏忠賢獲得兼掌特務機關東廠的權力。有了東廠和錦衣衛做後盾，魏忠賢的氣焰更加囂張。他假傳聖旨，將反對派通通罷免，甚至直接關進大牢，然後在空出來的職位中安插自己的心腹黨羽。
麵對他的淫威，剛烈的都禦史楊漣上書熹宗，彈劾魏的24條大罪。言句確鑿、鐵證如山，京師為之震動，群情為之激憤。一時之間，支持楊漣、彈劾魏忠賢的奏疏如山般堆上了熹宗的案牘。
得知此事，魏忠賢心中也不免有些惶恐。他急忙跑到熹宗麵前跪倒，一把鼻涕一把淚地號哭起來。熹宗不知其意，便問道：“愛卿為何作此婦人之態？”
魏忠賢重重地磕了三個頭，然後才道：“臣盡忠為國，以報皇恩。為國家大業不眠不休，廢寢忘食。隻希望能夠為皇上分擔一些壓力。皇上聖鑒，臣所作所為，乃是有目共睹的。”說罷，又開始號啕大哭。
熹宗聽出了弦外之音，笑道：“你是為眾臣的彈劾奏折而來的吧？”
“臣雖然盡心竭力，但終是一個殘缺之人。蒙皇上恩寵，才有幸替君分憂。然而那些大臣們都心懷忌妒，無中生有，編織了那些莫須有的罪名來誣陷為臣。臣自知深得聖心，他們必定不肯放過我。懇求陛下可憐，別再讓我幹這些費力不討好的活了，還是賜臣一個清靜，讓臣離開這個是非之地。哪怕一生風餐露宿，臣也心甘情願。”說罷，又涕淚齊下。
魏大中絕命書熹宗哈哈一笑，雙手攙起魏忠賢：“愛卿之心，朕最是明白。你就好好地幫助朕治理天下吧，朕不會虧待你的。至於那些流言蜚語，朕自會妥善處理。”說罷，他拿起彈劾奏章，禦筆一揮，就把這些剛直之臣的正義之言統統駁回了，然後遞給魏忠賢：“這樣，愛卿可放心嗎？”
魏忠賢又撲通跪倒，一個勁兒地磕頭：“陛下隆恩，臣敢不以死相報！”
從此，朝中開始了一輪大清洗：工部侍郎萬燝被廷杖致死，首輔大學士葉向高，吏部尚書趙南星，左都禦史高攀龍，吏部侍郎於廷，都禦史楊漣，禦史左光鬥、魏大中，內閣首輔韓爌，兵部侍郎李邦華等幾十個朝中要臣在魏忠賢的高壓下，被迫辭職。
離職大臣所留下的空缺職務全被魏忠賢的黨羽占據。朱童蒙、郭允厚為太仆寺少卿，呂鵬雲、孫傑為大理丞，霍維華、郭興治為給事中，徐景濂、賈繼春、楊維垣為禦史。而趨附魏忠賢的人，如徐兆魁、王紹徽、喬應甲、徐紹吉、阮大铖、陳爾翌、張養素、李應薦、李嵩、楊春懋等人，也相繼占據了高官要職，成為魏忠賢的心腹爪牙。不久，因貪汙受賄而被東林領袖彈劾的禦史崔呈秀，也因為投靠閹黨而被重新起用。崔呈秀對魏忠賢的庇護感激涕零，他造了兩本花名冊，一本名為《天鑒》，那些同情或傾向於東林黨的官員全部名列其中；另一本名為《同誌》，收錄的全是東林黨成員的名單。王紹徽則根據《水滸傳》一百零八將的故事，也向魏忠賢進獻了一本《點將錄》，將不依附閹黨的大臣，通稱為東林黨人，而以鄒元標、顧憲成、葉向高、劉一等人為黨魁。此後，魏忠賢罷免官員，完全依據這幾本花名冊按圖索驥就行了。於是，那些趨炎附勢的無恥之徒，競相奔走於魏忠賢的門下，狐假虎威，助紂為虐，黨同伐異，將攻擊的矛頭一齊指向了東林黨。
顧憲成像早在萬曆和泰昌年間，宮廷內發生三件大案：萬曆四十三年（1615）的梃擊案，一名男子闖入宮中棒擊太子朱常洛；泰昌元年（1620）的紅丸案，即位一個多月的光宗服用官員敬獻的紅藥丸後可疑地死去；以及同一年的移宮案，大臣們要求光宗的寵妃李選侍搬出乾清宮。其時，這三大案在天啟三年（1623）完成的《泰昌實錄》中已有定論，但得勢的閹黨官員又重提這三大案，要求洗刷自己在其中所起的不光彩作用。他們求助於魏忠賢，要求魏幫助他們翻案，並且危言聳聽地說，東林黨人將要陷害他。魏忠賢於是授意首輔顧秉謙重新編寫了《三朝要典》，不遺餘力地攻擊詆毀東林黨人，替閹黨成員泄了私憤。
天啟五年（1625）正月，魏忠賢指使他的黨羽梁夢環逮捕了東林組織者汪文言，罪名是他長時期支持因作戰不利而被關押的遼東經略熊廷弼。汪文言在監獄中不久即被拷打致死。魏忠賢的爪牙許顯純還炮製了一份狀詞，把已被革職的趙南星、楊漣等20餘人牽連進此案。於是，楊漣、左光鬥、魏大中、周朝瑞、袁化中、顧大章六人被逮捕入獄，受到酷刑折磨。九月中旬，“東林六君子”遭到殺害。到了年底，一份包括涉嫌同情東林黨的人員名單，被印發出來並榜示天下，凡名列當中的都被視為東林黨人，均被治罪。
這期間，專門負責替魏忠賢鎮壓異己的暴力機構東廠顯得格外忙碌。那些東廠走狗以清除東林黨為名，到處穿街走巷，明察暗訪，稍不合他們意的人就被帶走，酷刑折磨致死，根本無需司法審訊。