劉邦建立漢朝，成為漢高祖之後，盡管在安撫百姓、分封諸侯、治理國家方麵卓有成效，但漢朝畢竟幅員廣闊，諸侯眾多，再加上連年的戰爭，利益上的衝突也使得矛盾叢生，諸侯謀反的事件仍然不時發生。劉邦執政期間，很大一部分精力傾注在平定各方、征伐謀反之中。
定都關中這一年的秋天，利幾謀反，劉邦親自率兵征伐，利幾失敗後逃走。利幾曾是項羽的部下，後來沒有追隨項羽，而是向劉邦投降。劉邦封他為潁川侯。但利幾總是擔心劉邦對自己不會太信任，便舉兵謀反。這樣的謀反事件在漢朝建立之初尤為常見。
不久後，有人舉報楚王韓信謀反。高祖詢問左右，左右大臣都爭著要去討伐韓信。高祖後來采用了陳平的計策，即假裝去楚地的雲夢澤巡視，並在楚國都城召集各諸侯，韓信前來迎接。在對方毫無防備的時候，劉邦拘捕了他。可為了安撫各諸侯，劉邦並沒有殺死韓信，而是封他為淮陰侯，並把他原來的封地一分為二。韓信成為淮陰侯後，心懷不滿，後又在關中謀反，被劉邦誅滅三族。
北方的匈奴勾結韓王在太原謀反，劉邦又親率軍隊前去攻伐。天氣太冷，士卒中有十分之二三的人手指被凍掉，因此沒法再北上，隻能在平城（今山西省大同市）滯留下來。劉邦的軍隊與匈奴及謀反的軍隊在平城對峙了十幾天，匈奴才離去。劉邦派大將樊噲留下來，負責平定叛亂，並立兄長劉仲為統轄這一片即代地（今山西、河北兩省北部一帶）的諸侯王。後來，代王未經劉邦的允許就回到了洛陽，劉邦便取消了他的王爵，貶封他為合陽侯。
趙相國陳豨（xī）在代地謀反。劉邦說：“陳豨原先跟隨著我，很有信用。代地是我急於平定的地方，所以我才派他前去鎮守，並封他為列侯。想不到如今他竟然與王黃等人一起，劫掠代地！但代地的百姓對此是沒有罪錯的，跟隨著他們謀反的百姓可以赦免。”劉邦又親自前去征伐。到達邯鄲後，劉邦得到了新的消息，不由得高興地說：“陳豨不向南據守邯鄲，不知道借漳河水來阻擋我的征伐，我就看出他其實不能有所作為。”聽說陳豨的好多部將都曾是商賈之人，劉邦便叫人用許多黃金去引誘他們，陳豨的好多部將便向劉邦投降。
陳豨之亂還沒有完全平定，陳豨的部將和王黃等人又在黃河邊謀反。劉邦派大將郭蒙、周勃率兵去征討他們，平息了戰亂，再一次控製了代地。隨後，劉邦又立皇子劉恒為代王，定都晉陽城。
為了進一步穩定楚地和齊地，劉邦把原楚國的昭氏、屈氏、景氏、懷氏以及齊國的田氏等貴族遷徙到了關中地區。
梁王彭越謀反，被劉邦發現後剝奪了王爵身份，貶遷至蜀地。彭越不服，想再次謀反，結果也被誅滅三族。
當初建立漢朝、分封王侯時，韓信、彭越、黥布三個人的勢力最強。當淮南王黥布知道韓信、彭越都已被殺，自感危險，於是也起兵造反。劉邦率兵征伐，使得黥布的軍隊退卻。然而，黥布手下也有一些強兵。他手下高超的弓箭手射中了劉邦，使劉邦受傷。劉邦派遣多位將領率兵，在洮水南北攻擊黥布的軍隊，把他擊潰。黥布企圖逃亡，被劉邦的軍隊追上，在鄱陽湖邊把他斬殺。