曹仁何許人也，周瑜把他小看了，蔣欽豈是他的對手。首戰失利，打亂了周瑜部署事小，影響了周瑜情緒事大，在急怒中處理問題，就難免要出岔子了。
瑜即點兵要親與曹仁決戰。甘寧曰：“都督未可造次。今曹仁令曹洪據守彝陵，為犄角之勢。某願以精兵三千，徑取彝陵，都督然後可取南郡。”瑜服其論，先教甘寧領三千兵攻打彝陵。早有細作報知曹仁。仁與陳矯商議。矯曰：“彝陵有失，南郡亦不可守矣，宜速救之。”仁遂令曹純與牛金暗地引兵救曹洪。曹純先使人報知曹洪，令洪出城誘敵。甘寧引兵至彝陵。洪出，與寧交鋒。戰有二十餘合，洪敗走，寧奪了彝陵。至黃昏時，曹純、牛金兵到，兩下相合，圍了彝陵。探馬飛報周瑜，說甘寧困於彝陵城中。瑜大驚。程普曰：“可急分兵救之。”瑜曰：“此地正當衝要之處，若分兵去救，倘曹仁引兵來襲，奈何？”呂蒙曰：“甘興霸乃江東大將，豈可不救？”瑜曰：“吾欲自往救之，但留何人在此，代當吾任？”蒙曰：“留淩公續當之。蒙為前驅，都督斷後，不須十日，必奏凱歌。”瑜曰：“未知淩公續肯暫代吾任否？”淩統曰：“若十日為期，可當之；十日之外，不勝任矣。”瑜大喜，遂留兵萬餘，付與淩統，即日起大兵投彝陵來。蒙謂瑜曰：“彝陵南僻小路，取南郡極便。可差五百軍去砍倒樹木，以斷其路。彼軍若敗，必走此路，馬不能行，必棄馬而走，吾可得其馬也。”瑜從之，差軍去訖。大兵將至彝陵，瑜問：“誰可突圍而入，以救甘寧？”周泰願往，即時綽刀縱馬，直殺人曹軍之中，徑到城下。甘寧望見周泰至，自出城迎之。泰言：“都督自提兵至。”寧傳令，教軍士嚴裝飽食，準備內應。
乘勝追擊，擴大戰果，獲得赤壁之勝的東吳，自然傾全力一舉控製長江險要、荊州重鎮。雖然《三國演義》寫的是最後蜀趙雲襲擊江陵，取了南郡，《三國誌》卻是周瑜與曹仁曠日持久地苦戰以後，奪得南郡。而在這場鏖戰中，周瑜“流矢中右肋，瘡甚，便還。後仁聞瑜臥未起，勒兵就陣，瑜乃自興，案行軍營，激揚吏士，仁由是遂退。”在南郡之戰中，周瑜不但指揮出色，而且負傷不下火線，不虧是個“雄姿英發”的軍事家。
卻說曹洪、曹純、牛金聞周瑜兵將至，先使人往南郡，報知曹仁，一麵分兵拒敵。及吳兵至，曹兵迎之。比及交鋒，甘寧、周泰分兩路殺出，曹兵大亂，吳兵四下掩殺。曹洪、曹純、牛金果然投小路而走，卻被亂柴塞道，馬不能行，盡皆棄馬而走。吳兵得馬五百餘匹。周瑜驅兵星夜趕到南郡，正遇曹仁軍來救彝陵。兩軍接著，混戰一場。天色已晚，各自收兵。曹仁回城中，與眾商議。曹洪曰：“目今失了彝陵，勢已危急，何不拆丞相遺計觀之，以解此危？”曹仁曰：“汝言正合吾意。”遂拆書觀之，大喜，便傳令教五更造飯，平明大小軍馬盡皆棄城。城上遍插旌旗，虛張聲勢，軍分三門而出。
小勝未必是好事。
卻說周瑜救出甘寧，陳兵於南郡城外，見曹兵分三門而出。瑜上將台觀看，隻見女牆邊虛插旌旗，無人守護，又見軍士腰下各束縛包裹。瑜暗忖：“曹仁必先準備走路。”遂下將台號令，分布兩軍為左右翼，如前軍得勝，隻顧向前追趕，直待鳴金，方許退步。命程普督後軍，瑜親自引軍取城。對陣鼓聲響處，曹洪出馬搦戰。瑜自至門旗下，使韓當出馬，與曹洪交鋒。戰到三十餘合，洪敗走。曹仁自出接戰，周泰縱馬相迎。鬥十餘合，仁敗走，陣勢錯亂。周瑜麾兩翼軍殺出，曹軍大敗。瑜自引軍馬追至南郡城下。曹軍皆不人城，望西北而走。韓當、周泰引前部盡力追趕。瑜見城門大開，城上又無人，遂令眾軍搶城。數十騎當先而入，瑜在背後，縱馬加鞭，直入甕城。陳矯在敵樓上，望見周瑜親自入城來，暗暗喝采道：“丞相妙策如神！”一聲梆子響，兩邊弓弩齊發，勢如驟雨。爭先入城的，都攧入陷坑內。周瑜急勒馬回時，被一弩箭正射中左肋，翻身落馬。牛金從城中殺出，來捉周瑜。徐盛、丁奉二人舍命救去。城中曹兵突出，吳兵自相踐踏，落塹坑者無數。程普急收軍時，曹仁、曹洪分兵兩路殺回，吳兵大敗。幸得淩統引一軍從刺斜裏殺來，敵住曹兵。曹仁引得勝兵進城，程普收敗軍回寨。
曹操一向以詐取勝，但在赤壁之戰中，他的詐，屢敗於周瑜的詐，於是也就不詐了。周瑜就吃了這以為他不詐的虧，上了曹操的當。製造假象，也是兵家一法。
丁、徐二將救得周瑜到帳中，喚行軍醫者，用鐵鉗子拔出箭頭，將金瘡藥敷掩瘡口，疼不可當，飲食俱廢。醫者曰：“此箭頭上有毒，急切不能痊可。若怒氣衝激，其瘡複發。”程普令三軍緊守各寨，不許輕出。三日後，牛金引軍來搦戰。程普按兵不動。牛金罵至日暮方回，次日又來罵戰。程普恐瑜生氣，不敢報知。第三日，牛金直至寨門外叫罵聲聲，隻道要捉周瑜。程普與眾商議，欲暫且退兵，回見吳侯，卻再理會。
卻說周瑜雖患瘡痛，心中自有主張，已知曹兵常來寨前叫罵，卻不見眾將來稟。一日，曹仁自引大軍，擂鼓呐喊，前來搦戰。程普拒住不出。周瑜喚眾將入帳，問曰：“何處鼓噪呐喊？”眾將曰：“軍中教演士卒。”瑜怒曰：“何欺我也？吾已知曹兵常來寨前辱罵，程德謀既同掌兵權，何故坐視？”遂命人請程普入帳，問之。普曰：“吾見公瑾病瘡，醫者言勿觸怒，故曹兵搦戰，不敢報知。”瑜曰：“公等不戰，主意若何？”普曰：“眾將皆欲收兵，暫回江東，待公箭瘡平複，再作區處。”瑜聽罷，於床上奮然躍起曰：“大丈夫既食君祿，當死於戰場，以馬革裹屍還，幸也。豈可為我一人而廢國家大事乎！”言訖，即披甲上馬。諸軍眾將，無不駭然，遂引數百騎出營前，望見曹兵已布成陣勢。曹仁自立馬於門旗下，揚鞭大罵曰：“周瑜孺子，料必橫夭，再不敢正覷我兵。”罵猶未絕，瑜從群騎內突然出曰：“曹仁匹夫，見周郎否？”曹軍看見，盡皆驚駭。曹仁回顧眾將曰：“可大罵之。”眾軍厲聲大罵。周瑜大怒，使潘璋出戰。未及交鋒，周瑜忽大叫一聲，口中噴血，墜於馬下。曹兵衝來，眾將向前抵住，混戰一場，救起周瑜，回到帳中。程普問曰：“都督貴體若何？”瑜密謂普曰：“此吾之計也。”普曰：“計將安出？”瑜曰：“吾身本無甚痛楚，吾所以為此者，欲令曹兵知我病危，必然欺敵。可使心腹軍士去城中詐降，說吾已死，今夜曹仁必來劫寨，吾卻於四下埋伏以應之，則曹仁可一鼓擒也。”程普曰：“此計大妙。”隨就帳下舉起哀聲。眾軍大驚，盡傳言：“都督箭瘡大發而死。”各寨盡皆掛孝。